Hepatitis C

Karcinom jetre u eri lečenja Hepatitisa C DAA lekovima (Sofosbuvir/Velpatasvir) u Srbiji

Udruzenje Hepatitis Hilfe. Lekovi i lečenje hepatitisa c i hepatocelularni karcinom jetre ( HCC). Hepatocelularni karcinom povezan sa hepatitisom C u eri antivirusnih lekova nove generacije
Infekcija virusom hepatitisa C glavni je uzrok hepatocelularnog karcinoma širom sveta. Interferon je bio glavni antivirusni tretman, koji je dao otkaz virusa kod otprilike polovine pacijenata. Novi antivirusi direktno direktnog delovanja značajno su poboljšali stopu izlečenja do preko 96 %. Međutim, pristup terapijama i dalje je ograničen zbog visokih troškova i nedovoljne dijagnoze infekcije u specifičnim subpopulacijama, npr. Babi boomeri, zatvorenici i korisnici droga za ubrizgavanje, te se, prema tome, predviđa da će povećati učestalost hepatocelularnog karcinoma u narednim decenijama čak i u zemljama sa velikim resursima. Štaviše, rizik od raka ostaje čak i posle 10 godina nakon izlečenja , pa je stoga hitno potrebna klinička strategija za njegovo praćenje. Nekoliko faktora domaćina koji prognoziraju rizik, npr. Uznapredovala fibroza jetre, starija dob, prateće metaboličke bolesti poput dijabetesa, prijavljene su postojane upale jetre i povišen alfa-fetoprotein, kao i virusni faktori, npr., varijante jezgra proteina i genotip 3. Zaista, molekularni potpis u jetri povezan je sa rizikom raka čak i nakon izlečenja virusa. Antivirusi sa direktnim delovanjem mogu uticati na razvoj i recidiv raka, što treba utvrditi u daljoj istrazi.

Izveštaji o recenziji

Pozadina
Hronična infekcija virusom hepatitisa C (HCV), za koju se procenjuje da utiče na više od 150 miliona pojedinaca u svetu, pokazala se glavnim zdravstvenim problemom uzrokujući cirozu jetre i rak. Hepatocelularni karcinom (HCC), glavni histološki tip raka jetre, drugi je vodeći uzrok smrtnosti od raka u svetu . Režimi zasnovani na interferonu bili su okosnica anti-HCV terapije, dajući HCV lek ili održivi virološki odgovor (SVR), u oko 50% pacijenata . Nedavno razvijeni antivirusni lekovi sa direktnim delovanjem (DAA), koji direktno ciljaju virusnu proteazu, polimerazu ili nestrukturne proteine, omogućili su anti-HCV terapije bez interferona sa revolucionarnim poboljšanjem brzine SVR, približavajući se ili prelazeći 96 % . Uprkos neviđeno visokoj antivirusnoj efikasnosti, pristup terapiji i dalje je ograničen, na manje od 10% ukupnog broja osoba inficiranih HCV-om, posebno u zemljama u razvoju, zbog visokih troškova lekova . Pored toga, visoka učestalost neprepoznate infekcije HCV-om u opštoj i specifičnoj (npr. Zatvorenici i beskućnici) populaciji, koja se procenjuje na 50% ili više zaraženih osoba, ometa kontrolu virusa čak i komercijalizacijom DAA . Sa 3–4 miliona novoinficiranih slučajeva svake godine, procenjuje se da će teret bolesti povezanih sa HCV-om ostati visok i u narednoj deceniji, čak i u razvijenim zemljama .

Šira upotreba DAA otkrila je nekoliko ograničenja, uključujući više vatrostalnog genotipa 1a ili 3 virusa, pojavu rezistentnih mrlja HCV sa karakterističnim supstitucijama povezanim sa rezistencijom i lošiji odgovor kod prethodnih osoba koje nisu reagovale na terapije zasnovane na interferonu . Ovi nalazi opravdavaju dalji razvoj alternativnih strategija, kao što su primena specifičnih DAA kombinovanih terapija za ciljanje rezistentnih sojeva HCV, sredstva za ciljanje domaćina / inhibicija ulaska virusa i razvoj dijagnostičkih alata za praćenje terapeutskog napretka i uspeha . Čak i posle SVR-a, ponovna infekcija može se javiti kod do 10–15% pacijenata, posebno kod visoko rizične populacije kao što su korisnici droga. Re-infekcija transplantacijskog transplantata takođe je kritično pitanje imajući u vidu da većina eksplantata jetre (67%) ostaje pozitivna na HCV RNA u jetri uprkos neodredivoj HCV RNA u krvi . U ovim kliničkim scenarijima, profilaktička vakcina je verovatno efikasna opcija. Iako je razvoj HCV vakcine izazovan zbog velike virusne genetičke varijabilnosti, do danas je postignut obećavajući napredak . Stoga će biti potrebni komplementarni antivirusni pristupi koji uključuju poboljšane i dostupnije terapije, kao i razvoj profilaktičke vakcine da bi se postigla efektivna globalna kontrola infekcije koja dovodi do iskorjenjivanja HCV, naime smanjenja regionalne incidencije blizu nule.

Uticaj lečenja HCV na razvoj HCC-a
HCV-inducirana progresivna fibroza i starenje su dobro utvrđeni uslovi visokog rizika za razvoj HCC-a (slika 1 ). Potrebno je napomenuti da je visoko kancerogeni „efekat polja“ u fibrotičkim / cirotičnim jetrama dovodi do ponovljenog ponavljanja de novo HCC tumora čak i nakon kurativnog lečenja početnih primarnih tumora. Uticaj postizanja SVR na rizik od HCC-a prijavljen je kod više retrospektivnih kohorti pacijenata koji su uglavnom lečeni terapijama na bazi interferona ; ove studije su konstantno pokazale značajno smanjenje incidencije HCC kod SVR pacijenata. Skupna analiza 12 opservacijskih studija sa ukupno 25 497 pacijenata pokazala je da SVR izazvan interferonom rezultira u približno četverostrukom smanjenju rizika od HCC-a bez obzira na stadijum bolesti jetre (nivo opasnosti, 0,24; P  <0,001) . Izveštava se da se godišnja učestalost HCC-a kod uznapredovale fibroze ili ciroze jetre i aktivne HCV infekcije kreće u rasponu od 1% do 8% , smanjujući na 0,07% do 1,2% nakon postizanja SVR terapijama zasnovanim na interferonu . SVR takođe podrazumeva smanjenje smrtnosti od svih uzroka, što može izmeniti prognozu pacijenata na nivou opšte populacije, mada to tek treba da se utvrdi. Кod cirotičnih pacijenata koji nisu uspeli da postignu SVR, naknadno lečenje interferonom sa malim dozama smanjio je godišnju učestalost HCC na 1,2% u poređenju sa 4,0% kod nelečenih pacijenata ( opseg opasnosti, 0,45; P  = 0,01) [ 2. Ovaj rezultat sugeriše da protivupalni i / ili imunomodulatorni efekti interferona mogu imati HCC-preventivne efekte bez obzira na prisustvo HCV-a, iako štetni efekti (simptomi slični gripu, neuropsihijatrijski i mijelosupresivni efekti) ometaju njegovu širu upotrebu . Pokazalo se da su DAA manje toksični i očekuje se da prevazilaze ograničenja terapije zasnovane na interferonu. DAA su zaista dobro podnošeni čak i kod kompenzovane i dekompenzovane bolesti sa cirozom u nedavnim kliničkim ispitivanjima. Međutim, njihov preventivni efekat HCC još uvek se samo delimično razume.

Projektovani trend pojave HCV HCC sa anti-HCV terapijama nove generacije
HCC je najbrže rastući uzrok smrti od raka, a HCV kao glavna etiologija pogađa uglavnom više od polovine pacijenata sa HCC-om u razvijenim zemljama kao što su SAD. Povećanje incidencije HCV-a izraženije je kod specifičnih subpopulacija kao što su rođene kohorte 1945-1965 (babi boomeri) u SAD, u kojima je učestalost od 64% zabeležena između 2003. i 2011. godine; procenjuje se da će takva incidencija rezultirati sa više od milion ciroza povezanih sa HCV-om i / ili HCC-om do 2020. godine, sa porastom učestalosti HCC-a do 2030. godine . U američkih veterana incidencija HCC-a porasla je za 2,5 puta, a smrtnost se utrostručila od 2001. godine, što je ogromno uticalo na HCV. U regionalnoj populaciji u Australiji, za razliku od smanjene incidencije HCC povezane sa virusom hepatitisa B (HBV) zbog kliničke primene antivirusnih lekova, anti-HCV terapije nisu uticale na rizik od HCC-a vezan za HCV između 2000. i 2014. Uprkos očekivanom poboljšanju stope SVR-a sa širokom upotrebom DAA-a, simulacijske studije zasnovane na modelima predviđale su dalje povećanje incidencije HCC-a tokom naredne decenije – čak i sa stopama SVR-a od 80–90% od DAA-a, predviđena da će incidencija HCC-a nastaviti da raste sve dok 2035. ukoliko se trenutna godišnja stopa primene lečenja (1–3%) do 2018. godine ne poveća za više od pet puta . Ove studije jasno naglašavaju hitnu potrebu za identifikacijom nedijagnosticirane HCV infekcije primenom programa HCV skrininga usmerenih na rizične populacije, kao i poboljšanog pristupa anti-HCV terapijama nove generacije sa smanjenim troškovima i pojednostavljenom unosu i praćenju lečenja .

Faktori rizika nakon SVR HCC
Važno je napomenuti da SVR ne znači nužno uklanjanje rizika od HCC-a uprkos značajno smanjenoj učestalosti. U stvari, HCC se može pojaviti čak više od 10 godina nakon uspešnog uklanjanja HCV-a. Godišnja incidencija HCC-a nakon SVR-a od oko 1% je i dalje veća od kancerogenih stanja u drugim organima, a količina pacijenata koji se razvijaju HCC-om ostaće značajna s obzirom na ogromnu veličinu populacije zaražene HCV-om .

Retrospektivno ispitivanje prethodno lečenih pacijenata većinom u režimima zasnovanim na interferonu otkrilo je nekoliko kliničkih promenljivih povezanih posle SVR HCC, od kojih su većina poznati faktori rizika HCC kod pacijenata sa aktivnom HCV infekcijom . Naprednija fibroza jetre kao i biohemijski ili slikovni surogati histološke fibroze (npr. Albumin u serumu, broj trombocita, indeks fibroze-4, indeks odnosa aspartata aminotransferaza-trombocita, čvrstoća na jetri zasnovana na elastografiji) pre i / ili posle antivirusnog lečenja su najistaknutije karakteristike povezane sa većim rizikom posle SVR HCC-a. Starija životna dob, zloupotreba alkohola, prateći metabolički poremećaji (naročito dijabetes), i trajne upale jetre, npr., Amintransferaza visokog aspartata, takođe su bili povezani sa rizikom HCC. Nivoi alfa-fetoproteina u serumu pre i posle SVR takođe su upotrijebljeni kao indikator rizika, sa relativno niskim graničnim vrijednostima u rasponu od 5 do 20 ng / mL. Pored domaćinskih faktora, identifikovani su i virusni faktori koji su povezani sa posle SVR HCC, sugeriše da HCV dovodi do nepovratnih promena u ćelijskoj signalizaciji putem mehanizama kao što su epigenetska aktivacija ili utiskivanje, koji i dalje pokreću karcinogenezu čak i nakon virusnog klirensa. Varijanta u genotipu 1b HCV jezgrenog proteina, Gln70 (His70), bila je povezana sa povećanom incidencijom HCC-a posle SVR-a, sa stepenom opasnosti od 10,5, u kogorti od 1273 pacijenata koji su lečeni interferonom u Japany. Zanimljivo je da varijanta može da indukuje transkripcionu disregulaciju povezanu sa rakom u HCV-infektivnom ćelijskom sistemu . Takođe je pronađena povezanost sa HCC rizikom genotipa 3 u grupi od 10 817 američkih veterana. Daljnja studija sugerisala je razlike u molekularnim aberacijama u HCC tumorima od SVR jetre u poređenju sa tumorima u jetri sa aktivnom HCV infekcijom, koji mogu predstavljati SVR-specifične mehanizme karcinogeneze .

Postojeće smernice za praksu preporučuju redovni dvogodišnji HCC skrining za cirotične bolesnike sa aktivnom HCV infekcijom, ali još uvek nije definisano da li i na koji način post-SVR pacijente treba nadzirati radi budućeg razvoja HCC-a i ako bilo koja od varijabli povezanih sa rizikom ima kliničku korisnost . Molekularni žigovi trajnog rizika od HCC-a u jetri posle SVR-a mogu služiti kao biomarkeri za identifikaciju podskupina pacijenata koji su i dalje u riziku i zbog toga ih treba nadgledati redovnim HCC pregledom. Pan-etiološki HCC genski prediktivni potpis u jetri, za koji je pokazano da predviđa razvoj nakon SVR HCC-a, može poslužiti kao biomarker za identifikaciju podskupina SVR bolesnika koje treba redovno nadzirati za buduće HCC .

Razvoj i ponavljanje HCC-a nakon DAA
Akumulirajuće kliničko iskustvo lečenja zasnovanog na DAA sugeriše da su razvoj i recidivi posle HCV-a mogu biti češći u poređenju sa lečenjem na bazi interferona . U malom nizu pacijenata sa HCC-om koji su postigli SVR putem oralnih DAA posle lečenja HCC-om, zabeležene su stope recidiva tumora od oko 30% u roku od 6 meseci; ove stope su alarmantno visoke, međutim, period posmatranja je bio kratak, nedostajala je odgovarajuća kontrolna grupa, a nalaz nije ponovljen u kasnijoj studiji. Potrebne su dodatne studije da se razjasni da li DAA povećavaju incidenciju HCC-a i da se odredi prirodna istorija i početna incidencija posle SVR HCC-a prema vrsti anti-HCV terapije u svakoj specifičnoj populaciji bolesnika. Zanimljivo je da su hronični bolesnici sa hepatitisom B koji su lečeni direktno delujućim anti-HBV lekovima, entekavirom ili drugim nukleos (t) ide analogima, pokazali veću učestalost HCC u poređenju sa pacijentima koji su tretirani peg-interferonom, sugerišući da razlika u efektu supresije HCC može biti uobičajena pojava kod različitih virusa hepatitisa .

Nekoliko studija sugerisalo je moguće razlike u modulaciji imunološkog imunološkog sistema između interferona i DAA. Brzo smanjenje opterećenja virusom HCV-a pomoću DAA-a bilo je eksperimentalno ili klinički povezano sa obnovljenom HCV-specifičnom, često iscrpljenom funkcijom ćelije CD8 + T, ponovnom diferencijacijom memorije T-ćelija i deaktivacijom limfocita i normalizovanom funkcijom NК ćelija, a sve što može ukazivati na brzi gubitak anti-HCV imunih odgovora. Zanimljivo je da je reaktivacija drugih koinficiranih virusa, poput herpes virusa, primećena nakon anti-HCV terapije zasnovane na DAA , sugerirajući istovremeno gubitak imunološkog odgovora posmatrača na viruse i verovatno na neoplastične ćelije, što može dovesti do većih recidiva HCC-a posle DAA tretmana. S druge strane, prijavljena je potpuna remisija folikularnog limfoma nakon terapije zasnovane na DAA, što sugeriše da uticaj SVR-a koji se zasniva na DAA na rak može varirati u zavisnosti od vrste raka i biološkog / kliničkog konteksta.

Zaključci
HCC povezan sa HCV ostaće glavni zdravstveni problem u narednim decenijama, uprkos kliničkom korištenju DAA. Pristup antivirusnim terapijama nove generacije treba značajno poboljšati kako bi se postigla značajna prognostička korist na nivou stanovništva. Razvoj vakcine ostaje važan cilj za globalnu kontrolu i iskorjenjivanje infekcije. Post-SVR HCC je problem u nastajanju, sa hitnim neispunjenim potrebama za kliničkom strategijom ranog otkrivanja i intervencije tumora, kao i na rasvetljavanju njegovih molekularnih mehanizama za otkrivanje terapeutskih meta i biomarkera. Dugotrajno kliničko posmatranje trebalo bi dodatno sakupiti da bi se utvrdio uticaj DAA-indukovane SVR na razvoj i recidivu HCC-a, kao i na druge tipove raka. Dragiša Zekić Tel: 063 764 1050 Udruzenje Hepatitis Hilfe Srbija World Hepatitis Alliance member

Lekovi DAA ( smanjuju) mogućnost nastanka karcinoma jetre

Poslednje Novosti