Hepatitis C

Izleci Hepatitis C- Lekovi za Hepatitis C -Harvoni – Uputstvo

Lekovi za hepatitis C – Harvoni – Uputstvo . Originalni Indiski licencirani Harvoni mozete nabaviti uz pomoc naseg Udruzenja .   Izleci Hepatitis C uz nasu pomoc . Tel 063 764 1050                                                                                                                  

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Harvoni®, film tablete, 400 mg/90 mg

Pakovanje: boca plastična, 1 x 28 film tableta

Proizvođač:    GILEAD SCIENCES IRELAND UC

Adresa:    IDA Business & Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Irska

Podnosilac zahteva:    MEDICOPHARMACIA D.O.O. BEOGRAD

Adresa:    Slobodana Đurića 12, stan 7, Beograd-Zemun

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

1 od 37

Ovaj lek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek. Za način prijavljivanja neželjenih reakcija videti odeljak 4.8.

  1. IME LEKA

Harvoni®, 400 mg/90 mg, film tablete

INN:       sofosbuvir, ledipasvir

  1. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka film tableta sadrži 400 mg sofosbuvira i 90 mg ledipasvira .

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Svaka film tableta sadrži 156,8 mg laktoze (u obliku monohidrata) i 261 mikrogram boje Sunset Yellow FCF Aluminium Lake (E110).

Za listu svih pomoćnih supstanci, videti odeljak 6.1.

  1. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Narandžaste film tablete, oblika dijamanta, sa utisnutom oznakom „GSI“ sa jedne strane i „7985“ sa druge strane.

  1. KLINIČKI PODACI
  • Terapijske indikacije

Lek Harvoni je indikovan za terapiju hroničnog hepatitisa C (eng. chronic hepatitis C, CHC) kod odraslih pacijenata (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Za detalje o aktivnosti specifičnoj za genotip hepatitis C virusa (HCV), videti odeljke 4.4 i 5.1.

4.2. Doziranje i način primene

Terapiju lekom Harvoni treba da započne i prati lekar koji ima iskustva u lečenju pacijenata sa CHC.

Doziranje

Preporučena doza leka Harvoni je jedna tableta jednom dnevno sa hranom ili bez nje (videti odeljak 5.2).

Tabela 1: Preporučeno trajanje terapije lekom Harvoni i preporučena upotreba istovremeno primenjenog ribavirina za određene podgrupe

Populacija pacijenata*Terapija i trajanje terapije   
Pacijenti sa CHC-om uzrokovanim genotipom 1,4,5 ili 6      
 Harvoni tokom 12 nedelja.   
Pacijenti koji nemaju cirozu-Može  serazmotritiupotrebalekaHarvoni 
tokom  8nedelja  kod  prethodnonelečenih 
  
 pacijentakoji  suinficiranigenotipom  1 

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

2 od 37

  (videti odeljak 5.1, studiju ION-3). 
 -Može se razmotriti upotreba leka Harvoni + 
  ribavirin  tokom  12 nedelja ili  Harvoni (bez 
  ribavirina) tokom 24 nedelje kod prethodno 
  lečenih pacijenta koji nemaju sigurnu opciju 
  za dalju ponovnu terapiju (videti odeljak 4.4). 
 Harvoni + ribavirin tokom 12 nedelja 
 ili  
 Harvoni (bez ribavirina) tokom 24 nedelje. 
Pacijenti sa kompenzovano   cirozomMože  se  razmotriti  upotreba  leka  Harvoni 
 (bez ribavirina) tokom 12 nedelja za pacijente 
   
  za  koje  se  smatra  da  imaju  nizak  rizik  za 
  nastanak  kliničke  progresije  bolesti  i  koji 
  imaju  dalje  terapijske  opcije  za  ponovno 
  lečenje (videti odeljak 4.4). 
 Harvoni  +  ribavirin  tokom  12  nedelja  (videti 
 odeljak 5.1). 
Pacijenti nakon transplantacije jetre koji nemaju cirozuHarvoni  (bez  ribavirina)  tokom  12  nedelja 
 (kod pacijenata bez ciroze) ili 24 nedelje (kod 
ili imaju kompenzovanu cirozu  
 pacijenata sa cirozom) može da se razmotri 
   
  kod pacijenata koji nisu pogodni za lečenje 
  ribavirinom ili ne podnose ribavirin. 
 Harvoni  +  ribavirin  tokom  12  nedelja  (videti 
Pacijenti sa dekompenzovanom cirozom, bez obzira naodeljak 5.1). 
Harvoni  (bez  ribavirina)  tokom  24  nedelje 
transplantac  oni status može da se razmotri kod pacijenata koji nisu 
  pogodni za lečenje ribavirinom ili ne podnose 
  ribavirin. 
Pacijenti sa CHC-om uzrokovanim genotipom 3   
Pacijenti sa kompenzovanom cirozom i/ili kod kojihHarvoni  +  ribavirin  tokom  24  nedelje  (videti 
prethodno lečenje nije uspeloodeljke 4.4 i 5.1). 

* Uključuje pacijente istovremeno inficirane virusom humane imunodeficijencije (HIV).

Kada se primenjuje u kombinaciji sa ribavirinom, pogledajte takođe Sažetak karakteristika leka za ribavirin.

Kod pacijenata bez dekompenzovane ciroze čijem je terapijskom režimu potrebno dodati ribavirin (videti tabelu 1), dnevna doza ribavirina bazira se na telesnoj masi (< 75 kg = 1000 mg i ≥ 75 kg = 1200 mg) i primenjuje se oralno, podeljeno u dve doze, sa hranom.

Kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom, ribavirin treba primenjivati u početnoj dozi od 600 mg koja se daje u vidu podeljene dnevne doze. Ako se početna doza dobro podnosi, može da se poveća do najviše 1000 do 1200 mg na dan (1000 mg za pacijente sa telesnom masom manjom od 75 kg i 1200 mg za pacijente sa telesnom masom većom od ili jednakom 75 kg). Ako se početna doza ne podnosi dobro, dozu je potrebno smanjiti kako je klinički indikovano na osnovu vrednosti hemoglobina.

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

3 od 37

Promena doze ribavirina kod pacijenata koji uzimaju od 1000 do 1200 mg na dan

Ako se lek Harvoni primenjuje u kombinaciji sa ribavirinom i pacijent ima ozbiljnu neželjenu reakciju na lek koja je potencijalno u vezi sa ribavirinom, dozu ribavirina treba menjati ili obustaviti lek, ako je to odgovarajuće, sve dok neželjena reakcija ne popusti ili dok ne bude manjeg intenziteta. U tabeli 2 su navedene smernice za promenu doze i obustavljanje terapije na osnovu koncentracije hemoglobina i kardiološkog statusa pacijenta.

Tabela 2: Smernica za promenu doze ribavirina za istovremenu primenu sa lekom Harvoni

Laboratorijske vrednostiSmanjiti  dozu  ribavirina  naObustaviti ribavirin ako:
 600 mg na dan ako: 
Hemoglobin kod pacijenata bez srčane< 10 g/dL< 8,5 g/dL
bolesti  
Hemoglobin    kod    pacijenata    sapad   hemoglobina   za   ≥ 2 g/dL< 12 g/dL  uprkos  smanjenju
istorijom stabilne srčane bolestitokom bilo kojeg perioda terapijedoze tokom 4 nedelje
 u trajanju od 4-nedelje 

Nakon što se prekine primena ribavirina bilo zbog poremećaja u laboratorijskim nalazima ili kliničkih manifestacija, može se pokušati ponovno sa primenom ribavirina u dozi od 600 mg na dan i da se nakon toga poveća doza do 800 mg na dan. Međutim, ne preporučuje se povećanje doze ribavirina na prvobitno propisanu dozu (1000 mg do 1200 mg na dan).

Pacijente treba uputiti da u slučaju pojave povraćanja unutar 5 časova od doziranja treba da uzmu dodatnu tabletu. Ako se povraćanje javi više od 5 časova nakon doziranja, nije potrebna dodatna doza (videti odeljak 5.1).

Ako se doza propusti u roku od 18 časova od predviđenog vremena uzimanja, pacijente treba uputiti da uzmu tabletu što pre i da sledeću dozu uzmu u uobičajeno vreme. Ako je prošlo više od 18 časova pacijente treba uputiti da sačekaju i da sledeću dozu uzmu u uobičajeno vreme. Pacijente treba uputiti da ne uzimaju dvostruku dozu.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Bezbednost sofosbuvira/ledipasvira nije procenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] < 30 mL/min/1,73 m2) ili završnim stadijumom bolesti bubrega (eng. end stage renal disease, ESRD) koji zahteva hemodijalizu (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh-Turcotte [CPT] klasa A, B ili C) (videti odeljak 5.2). Bezbednost i efikasnost sofosbuvira/ledipasvira ustanovljene su kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom (videti odeljak 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Harvoni kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

4 od 37

Za oralnu upotrebu.

Pacijentima treba savetovati da progutaju celu tabletu, sa hranom ili bez nje. Zbog gorkog ukusa, ne preporučuje se žvakanje ili drobljenje film tablete (videti odeljak 5.2).

4.3. Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Istovremena primena sa rosuvastatinom (videti odeljak 4.5).

Upotreba sa snažnim P-gp induktorima

Lekovi koji su snažni induktori P-glikoproteina (P-gp) u crevima (rifampicin, rifabutin, kantarion [Hypericum perforatum], karbamazepin, fenobarbital i fenitoin). Istovremena primena će značajno smanjiti koncentraciju leka sofosbuvira i ledipasvira u plazmi i može da dovede do gubitka efikasnosti leka Harvoni (videti odeljak 4.5).

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Lek Harvoni se ne sme primenjivati istovremeno sa drugim lekovima koji sadrže sofosbuvir.

Genotip-specifično delovanje

Za preporučene režime kod različitih genotipova HCV-a, videti odeljak 4.2. Za virusološku i kliničku aktivnost specifičnu za genotip, videti odeljak 5.1.

Klinički podaci koji podržavaju upotrebu leka Harvoni kod pacijenata inficiranih HCV-om genotipa 3 su ograničeni (videti odeljak 5.1). Relativna efikasnost 12-nedeljnog režima koji se sastoji od sofosbuvira/ledipasvira + ribavarina u poređenju sa 24-nedeljnim režimom sofosbuvirom + ribavirinom nije ispitana. Konzervativna 24- nedeljna terapija savetuje se kod svih prethodno lečenih pacijenata sa genotipom 3 i pacijenata sa genotipom 3 i cirozom koji prethodno nisu bili lečeni (videti odeljak 4.2).

Klinički podaci koji podržavaju upotrebu leka Harvoni kod pacijenata inficiranih HCV-om genotipa 2 i 6 su ograničeni (videti odeljak 5.1).

Teška bradikardija i srčani blok

Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka zabeleženi su kada se lek Harvoni koristi istovremeno sa amjodaronom i drugim lekovima koji smanjuju brzinu rada srca ili bez njih. Mehanizam nije utvrđen.

Istovremena primena amjodarona bila je ograničena tokom kliničkog razvoja sofosbuvira uz direktno delujuće antivirusne lekove (eng. direct-acting antivirals, DAA). Slučajevi su potencijalno opasni po život, zato se amjodaron sme koristiti samo kod bolesnika koji primaju Harvoni u slučajevima kada se drugi zamenski antiaritmici ne podnose ili su kontraindikovani.

Ako se istovremena primena amjodarona smatra neophodnom, preporučuje se da se pacijent pažljivo prati na početku uzimanja leka Harvoni. Pacijente za koje je utvrđeno da su pod visokim rizikom od bradiaritmije treba kontinuirano pratiti tokom 48 časova u odgovarajućem kliničkom okruženju.

Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona, treba takođe sprovesti odgovarajuće praćenje pacijenata koji

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

5 od 37

su prekinuli uzimanje amjodarona unutar nekoliko poslednjih meseci, a započeće terapiju lekom Harvoni.

Sve pacijente koji primaju lek Harvoni u kombinaciji sa amjodaronom i drugim lekovima koji smanjuju brzinu rada ili bez njih treba takođe upozoriti na simptome bradikardije i srčanog bloka i treba im savetovati da hitno potraže lekarski savet ukoliko osete iste.

Terapija pacijenata prethodno izloženih antivirusnim lekovima sa direktnim delovanjem na HCV

U većini slučajeva, kod pacijenata kod kojih je lečenje sofosbuvirom/ledipasvirom bilo neuspešno vidi se selekcija mutacija rezistentnih na NS5A, koje značajno smanjuju osetljivost na ledipasvir (videti odeljak 5.1). Ograničeni podaci pokazuju da takve NS5A mutacije ne nestaju tokom dugoročnog praćenja. Trenutno nema podataka koji podržavaju efikasnost ponovnog lečenja pacijenata kod kojih su sofosbuvir/ledipasvir bili neuspešni pomoću režima koji sadrži inhibitor NS5A. Slično tome, trenutno nema podataka koji podržavaju efikasnost inhibitora proteaze NS3/4A kod pacijenata kod kojih je prethodna terapija, koja je uključivala inhibitor proteaze NS3/4A, bila neuspešna. Zbog toga takvi pacijenti mogu zavisiti od drugih klasa lekova za uklanjanje infekcije HCV-om. Stoga treba razmotriti dugotrajnije lečenje pacijenata kod kojih dalja mogućnost ponovnog lečenja nije sigurna.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Bezbednost leka Harvoni nije procenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] < 30 mL/min/1,73 m2) ili završnim stadijumom bolesti bubrega (ESRD) koji zahteva hemodijalizu. Kada se lek Harvoni koristi u kombinaciji sa ribavirinom, pročitajte takođe Sažetak karakteristika leka za ribavirin kod pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCl) < 50 mL/min (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa dekompenzovanom cirozom i/ili koji čekaju transplantaciju jetre ili posle transplantacije jetre

Nije ispitana efikasnost sofosbuvira/ledipasvira kod pacijenata koji su inficirani genotipom 5 i genotipom 6 HCV-a i koji imaju dekompenzovanu cirozu jetre i/ili koji čekaju transplantaciju jetre ili nakon transplantacije. Terapiju lekom Harvoni treba odrediti prema proceni potencijalne koristi i rizika kod svakog pojedinačnog pacijenta.

Primena sa umerenim induktorima P-gp

Lekovi koji su umereni induktori P-glikoproteina (P-gp) u crevima (npr. okskarbazepin) mogu da smanje koncentraciju sofosbuvira i ledipasvira u plazmi, što može dovesti do smanjenog terapijskog efekta leka Harvoni. Ne preporučuje se istovremena primena ovih lekova i leka Harvoni (videti odeljak 4.5).

Primena sa određenim antiretrovirusnim režimima lečenja HIV-a

Pokazalo se da lek Harvoni povećava izloženost tenofoviru, naročito kada se primenjuje zajedno sa režimom lečenja HIV-a koji sadrži tenofovir dizoproksil fumarat i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Bezbednost tenofovir dizoproksil fumarata kada se primenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač nije ustanovljena. Potrebno je uzeti u obzir moguće rizike i koristi povezane sa istovremenom primenom leka Harvoni i tablete sa fiksnom kombinacijom doza elvitegravira/kobicistata/emtricitabina/tenofovir dizoproksil fumarata ili tenofovir dizoproksil fumarata koji se daje zajedno sa pojačanim inhibitorom HIV proteaze (npr. atazanavirom ili darunavirom), naročito kod pacijenata sa povećanim rizikom od poremećaja funkcije bubrega. Pacijente koji primaju lek Harvoni istovremeno sa elvitegravirom/kobicistatom/emtricitabinom/tenofovir dizoproksil fumaratom ili tenofovir dizoproksil fumaratom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze treba pratiti zbog neželjenih reakcija povezanih sa tenofovirom. Pročitajte Sažetke karakteristika leka za tenofovir dizoproksil fumarat, emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarat ili elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

6 od 37

dizoproksil fumarat za preporuke o praćenju funkcije bubrega.

Primena sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze

Istovremena upotreba leka Harvoni i inhibitora HMG-CoA reduktaze (statina) može značajno povećati koncentraciju statina, što povećava rizik od miopatije i rabdomiolize (videti odeljak 4.5).

Istovremena infekcija HCV/HBV (virusom hepatitisa B)

Nema podataka o upotrebi leka Harvoni kod pacijenata sa istovremenom infekcijom virusima HCV/HBV.

Pedijatrijska populacija

Lek Harvoni se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina zato što njegova bezbednost i efikasnost nisu ustanovljene u ovoj populaciji.

Pomoćne supstance

Lek Harvoni sadrži azo boju Sunset Yellow FCF Aluminium Lake (E110) koja može da izazove alergijske reakcije. Takođe, ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Budući da lek Harvoni sadrži sofosbuvir i ledipasvir, sve interakcije koje su utvrđene sa ove dve aktivne supstance zasebno mogu nastati i sa lekom Harvoni.

Mogućnost uticaja leka Harvoni na druge lekove

Ledipasvir je in vitro inhibitor transportera lekova P-gp i proteina rezistencije na kancer dojke (eng. breast cancer resistance protein, BCRP), pa može da poveća crevnu resorpciju istovremeno primenjenih supstrata ovih transportera. In vitro podaci pokazuju da ledipasvir može biti slab induktor metaboličkih enzima kao što su CYP3A4, CYP2C i UGT1A1. Koncentracije u plazmi jedinjenja koji su supstrati ovih enzima mogu biti smanjene kad se oni primjenjuju istovremeno sa sofosbuvirom/ledipasvirom. In vitro, ledipasvir inhibira crevne enzime CYP3A4 i UGT1A1. Lekove sa malom terapijskom širinom i koje metabolišu ovi izoenzimi treba koristiti sa oprezom i pažljivo pratiti.

Mogućnost uticaja drugih lekova na lek Harvoni

Sofosbuvir i ledipasvir su supstrati transportera lekova P-gp i BCRP, dok GS-331007 to nije.

Lekovi koji su snažni induktori P-gp (rifampicin, rifabutin, kantarion, karbamazepin, fenobarbital i fenitoin) mogu značajno da smanje koncentracije sofosbuvira i ledipasvira u plazmi i tako da dovedu do smanjenog terapijskog dejstva sofosbuvira/ledipasvira i zato su kontraindikovani za primenu sa lekom Harvoni (videti odeljak 4.3). Lekovi koji su umereni induktori P-gp u crevima (npr. okskarbazepin) mogu da smanje koncentraciju sofosbuvira i ledipasvira u plazmi, što može dovesti do smanjenog terapijskog dejstva leka Harvoni. Ne preporučuje se istovremena primena ovih lekova i leka Harvoni (videti odeljak 4.4) . Istovremena primena sa lekovima koji inhibiraju P-gp i/ili BCRP može da poveća koncentracije sofosbuvira i ledipasvira u plazmi bez povećanja koncentracije GS -331007 u plazmi; Harvoni se može istovremeno primenjivati sa inhibitorima P-gp i/ili BCRP. Ne očekuju se klinički značajne interakcije lekova sa sofosbuvirom/ledipasvirom posredovane enzimima CYP450 ili UGT1A1.

Interakcije između leka Harvoni i drugih lekova

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

7 od 37

U tabeli 3 prikazana je lista ustanovljenih ili potencijalno klinički značajnih interakcija lekova (gde je 90%-tni interval pouzdanosti [IP] odnos geometrijske srednje vrednosti najmanjih kvadrata [eng. geometric least-squares mean, GLSM] bio unutar „↔“, iznad „↑“, ili ispod „↓“ unapred određenih granica ekvivalencije). Opisane interakcije lekova zasnivaju se na ispitivanjima sprovedenim sa sofosbuvirom/ledipasvirom ili sofosbuvirom i ledipasvirom kao pojedinačnim supstancama, ili su predviđene interakcije lekova koje mogu da nastanu sa sofosbuvirom/ledipasvirom. Tabela nije sveobuhvatna.

Tabela 3: Interakcije između leka Harvoni i drugih lekova

Lekovi prema terapijskim    Dejstva na kencentracije     Preporuke  u  vezi  sa  istovremenom  primenom

oblastima                                  lekova. Srednja vrednost    leka Harvoni

odnosa   (90%    interval

pouzdanosti)   za     PIK,

Cmax, Cmina,b

LEKOVI KOJI SMANJUJU KISELOST

Antacidi

Npr.aluminijumiliInterakcija nije ispitivana. 
magnezijum-hidroksid;Očekivano: 
kalcijum-karbonat  ↓ Ledipasvir 
     ↔ Sofosbuvir 
     ↔ GS-331007 
     (Porast želudačne pH) 
Antagonisti H2-receptora  
Famotidin   Ledipasvir 
(40 mgpojedinačna doza)/↓ Cmax 0,80 (0,69, 0,93) 
ledipasvir  (90 mg↔ PIK 0,89 (0,76, 1,06) 
pojedinačna  doza)c/  
sofosbuvir(400 mgSofosbuvir 
pojedinačna doza)c, d  ↑ Cmax 1,15 (0,88, 1,50) 
Famotidin doziran↔ PIK 1,11 (1,00, 1,24) 
   
istovremenosa lekomGS-331007 
Harvonid   ↔ Cmax 1,06 (0,97, 1,14) 
     ↔ PIK 1,06 (1,02, 1,11) 
Cimetidine   (Porast želudačne pH) 
Nizatidine     
Ranitidine     

Rastvorljivost ledipasvira smanjuje se sa povećanjem pH. Očekuje se da će lekovi koji povećavaju želudačnu pH smanjiti koncentraciju ledipasvira.

Preporučuje se odvojena primena antacida i leka Harvoni u razmaku od 4 časa.

Antagonisti H2-receptora mogu se primeniti istovremeno sa lekom Harvoni ili u nekom vremenskom razmaku od leka Harvoni u dozi koja ne prelazi doze uporedive sa dozom famotidina od 40 mg dva puta dnevno.

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

8 od 37

 Famotidin   Ledipasvir   
 (40 mgpojedinačna  doza)/ ↓ Cmax 0,83 (0,69, 1,00)   
 ledipasvir (90 mg ↔ PIK 0,98 (0,80, 1,20)   
 pojedinačna doza)c/     
 sofosbuvir (400 mg Sofosbuvir   
 pojedinačna doza)c, d ↔ Cmax 1,00 (0,76, 1,32)   
 Famotidin doziran ↔ PIK 0,95 (0,82, 1,10)   
       
 12 časova pre leka Harvonid GS-331007   
      ↔ Cmax 1,13 (1,07, 1,20)   
      ↔ PIK 1,06 (1,01, 1,12)   
      (Porast želudačne pH)   
 Inhibitori protonske pumpe    
 Omeprazol   Ledipasvir   
 (20 mgjednomdnevno)/ ↓ Cmax 0,89 (0,61, 1,30)Doze inhibitora protonske pumpe uporedive su sa  
 ledipasvir (90 mg ↓ PIK 0,96 (0,66, 1,39)dozom  omeprazola  od 20  mg  mogu  se primeniti  
 pojedinačna doza)c/  istovremeno sa lekom Harvoni. Inhibitori protonske  
 sofosbuvir (400 mg Sofosbuvirpumpe ne smeju se uzeti pre leka Harvoni.  
 pojedinačna doza)c  ↔ Cmax 1,12 (0,88, 1,42)   
 Omeprazol doziran ↔ PIK 1,00 (0,80, 1,25)   
       
 istovremenosalekom GS-331007   
 Harvoni    ↔ Cmax 1,14 (1,01, 1,29)   
 Lansoprazole   ↔ PIK 1,03 (0,96, 1,12)   
        
 Rabeprazole   (Porast želudačne pH)   
 Pantoprazole       
 Esomeprazole       
 ANTIARITMICI      
 Amjodaron   Interakcija nije ispitivana.Koristiti  samo  ako  nije  dostupna  ni  jedna  druga  
       alternativa. Preporučuje se pažljivo praćenje ako se  
       ovaj  lek  primenjuje  sa  lekom  Harvoni  (videti  
       odeljke 4.4 i 4.8)  
 Digoksin   Interakcija nije ispitivana.Istovremena primena leka Harvoni sa digoksinom  
      Očekivano:može povećati koncentraciju digoksina. Potreban je  
      ↑ Digoksinoprez   i   preporučuje   se   praćenje   terapijskih  
      ↔ Ledipasvirkoncentracija   digoksina   kada   se   primenjuje  
      ↔ Sofosbuviristovremeno sa lekom Harvoni.  
      ↔ GS-331007   
      (Inhibicija P-gp)   
 ANTIKOAGULANSI    
 Dabigatran eteksilat Interakcija nije ispitivana.Preporučuje se kliničko praćenje, u kojem se traže  
      Očekivano:znakovi  krvarenja  i  anemije,  kada  se  dabigatran  
      ↑ Dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa lekom Harvoni.  
      ↔ LedipasvirPomoću  testova  koagulacije  mogu  se  prepoznati  
      ↔ Sofosbuvirpacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja zbog  
      ↔ GS-331007povećane izloženosti dabigatranu.  
      (Inhibicija P-gp)   
       
 Broj rešenja: 515-01-04299-15-001od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg) 
          
      9 od 37 

ANTIKONVULZIVI

KarbamazepinInterakcija nije ispitivana.Primena  leka  Harvoni  je  kontraindikovana  sa 
FenobarbitalOčekivano:karbamazepinom,   fenobarbitalomifenitoinom, 
Fenitoin↓ Ledipasvirsnažnim  induktorima  intestinalnog  P-gp  (videti 
 ↓ Sofosbuvirodeljak 4.3).     
 ↔ GS-331007      
 (Indukcija P-gp)      
OkskarbazepinInterakcija nije ispitivana.Očekuje se da će istovremena primena leka Harvoni 
 Očekivano:saokskarbazepinomsmanjiti koncentraciju 
 ↓ Ledipasvirsofosbuvira i ledipasvira što dovodi do smanjenog 
 ↓ Sofosbuvirterapijskog dejstva leka Harvoni. Ne preporučuje se 
 ↔ GS-331007istovremenaprimenaovihlekova(videti 
 (Indukcija P-gp)odeljak 4.4).     
       
ANTIMIKOBAKTERIJSKI LEKOVI      
Rifampicin (600 mg jednomInterakcija nije ispitivana.Primena  leka  Harvoni  kontraindikovana  je  sa 
dnevno)/  ledipasvir  (90 mgOčekivano:primenomrifampicina,snažnoginduktora 
pojedinačna doza)dRifampicinintestinalnog P-gp (videti odeljak 4.3).  
 ↔ Cmax      
 ↔ PIK      
 ↔ Cmin      

Zapaženo:

Ledipasvir

  • Cmax 0,65 (0,56, 0,76)
  • PIK 0,41 (0,36, 0,48)
  (Indukcija P-gp)
Rifampicin (600 mg jednomInterakcija nije ispitivana.
dnevno)/sofosbuvirOčekivano:
(400 mg pojedinačna doza)dRifampicin
  • Cmax
  • PIK
  • Cmin

Zapaženo:

Sofosbuvir

  • Cmax 0,23 (0,19, 0,29)
  • PIK 0,28 (0,24, 0,32)

GS-331007

  • Cmax 1,23 (1,14, 1,34)
  • PIK 0,95 (0,88, 1,03)
 (Indukcija P-gp)     
RifabutinInterakcija nije ispitivana.  
Primena  leka  Harvoni  je  kontraindikovana  sa 
RifapentinOčekivano:primenomrifabutina,snažnoginduktora 
 ↓ Ledipasvirintestinalnog P-gp (videti odeljak 4.3).  

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

10 od 37

    ↓ Sofosbuvir  
    ↔ GS-331007Očekuje se da će istovremena primena leka Harvoni 
     sa rifapentinom smanjiti koncentraciju sofosbuvira i 
    (Indukcija P-gp)ledipasvira,  što  dovodi do  smanjenog  terapijskog 
     dejstva   leka   Harvoni.   Ne   preporučuje   se 
     istovremena primena ovih lekova. 
    
LEKOVI PROTIV HCV-a   
Simeprevir (150 mg jednomSimeprevirKoncentracije sofosbuvira, ledipasvira i simeprevira 
dnevno)/ledipasvir  (30 mg↑ Cmax 2,61 (2,39, 2,86)povećane   su   kada   se   simeprevir   primenjuje 
jednom dnevno) ↑ PIK 2,69 (2,44, 2,96)istovremeno sa lekom Harvoni. Ne preporučuje se 
    Ledipasvirnjihova istovremena primena. 
      
    ↑ Cmax 1,81 (1,69, 2,94)  
Simeprevirh ↑ PIK 1,92 (1,77, 2,07)  
 Simeprevir  
    ↔ Cmax 0,96 (0,71, 1,30)  
    ↔ PIK 0,94 (0,67, 1,33)  
    Sofosbuvir  
    ↑ Cmax 1,91 (1,26, 2,90)  
    ↑ PIK 3,16 (2,25, 4,44)  
    GS-331007  
    ↓ Cmax 0,69 (0,52, 0,93)  
    ↔ PIK 1,09 (0,87, 1,37)  
HIV ANTIVIRUSNI LEKOVI: INHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE 
Efavirenz/emtricitabin/Efavirenz  
tenofovir dizoproksil↔ Cmax 0,87 (0,79, 0,97)Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili 
fumarat   ↔ PIK 0,90 (0,84, 0,96)efavirenza  /  emtricitabina  /  tenofovir  dizoproksil 
(600 mg/ 200 mg/300 mg/↔ Cmin 0,91 (0,83, 0,99)fumarata. 
jednom dnevno)/ledipasvir   
(90 mgjednomdnevno)c/Emtricitabin  
sofosbuvir (400 mg jednom↔ Cmax 1,08 (0,97, 1,21)  
dnevno)c, d  ↔ PIK 1,05 (0,98, 1,11)  
    ↔ Cmin 1,04 (0,98, 1,11)  
    Tenofovir  
    ↑ Cmax 1,79 (1,56, 2,04)  
    ↑ PIK 1,98 (1,77, 2,23)  
    ↑ Cmin 2,63 (2,32, 2,97)  
    Ledipasvir  
    ↓ Cmax 0,66 (0,59, 0,75)  
    ↓ PIK 0,66 (0,59, 0,75)  
    ↓ Cmin 0,66 (0,57, 0,76)  
    Sofosbuvir  
    ↔ Cmax 1,03 (0,87, 1,23)  
    ↔ PIK 0,94 (0,81, 1,10)  
    GS-331007  

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

11 od 37

   ↔ Cmax 0,86 (0,76, 0,96) 
   ↔ PIK 0,90 (0,83, 0,97) 
   ↔ Cmin 1,07 (1,02, 1,13) 
Emtricitabin/rilpivirin/Emtricitabin 
tenofovirdizoproksil↔ Cmax 1,02 (0,98, 1,06)Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili
fumarat  ↔ PIK 1,05 (1,02, 1,08)emtricitabina  /  rilpirivina  /  tenofovir  dizoproksil
(200 mg/25 mg/300 mg↔ Cmin 1,06 (0,97, 1,15)fumarata.
jednom dnevno)/  ledipasvir  
(90 mgjednomdnevno)c/Rilpivirin 
sofosbuvir (400 mg jednom↔ Cmax 0,97 (0,88, 1,07) 
dnevno)c, d ↔ PIK 1,02 (0,94, 1,11) 
   ↔ Cmin 1,12 (1,03, 1,21) 
   Tenofovir 
   ↔ Cmax 1,32 (1,25, 1,39) 
   ↑ PIK 1,40 (1,31, 1,50) 
   ↑ Cmin 1,91 (1,74, 2,10) 
   Ledipasvir 
   ↔ Cmax 1,01 (0,95, 1,07) 
   ↔ PIK 1,08 (1,02, 1,15) 
   ↔ Cmin 1,16 (1,08, 1,25) 
   Sofosbuvir 
   ↔ Cmax 1,05 (0,93, 1,20) 
   ↔ PIK 1,10 (1,01, 1,21) 
   GS-331007 
   ↔ Cmax 1,06 (1,01, 1,11) 
   ↔ PIK 1,15 (1,11, 1,19) 
   ↔ Cmin 1,18 (1,13, 1,24) 
Abakavir/ lamivudinAbakavirNije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili
(600 mg/300 mgjednom↔ Cmax 0,92 (0,87, 0,97)abakavira / lamivudina.
dnevno)/ledipasvir  (90 mg↔ PIK 0,90 (0,85, 0,94) 
jednom dnevno)c/  
sofosbuvir (400 mg jednomLamivudin 
dnevno)c, d ↔ Cmax 0,93 (0,87, 1,00) 
   ↔ PIK 0,94 (0,90, 0,98) 
   ↔ Cmin 1,12 (1,05, 1,20) 
   Ledipasvir 
   ↔ Cmax 1,10 (1,01, 1,19) 
   ↔ PIK 1,18 (1,10, 1,28) 
   ↔ Cmin 1,26 (1,17, 1,36) 
   Sofosbuvir 
   ↔ Cmax 1,08 (0,85, 1,35) 
   ↔ PIK 1,21 (1,09, 1,35) 
   GS-331007 
   ↔ Cmax 1,00 (0,94, 1,07) 
   ↔ PIK 1,05 (1,01, 1,09) 

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

12 od 37

↔ Cmin 1,08 (1,01, 1,14)

HIV ANTIVIRUSNI LEKOVI: INHIBITORI HIV PROTEAZE

AtazanavirpojačanAtazanavir     
ritonaviromjednom↔ Cmax 1,07 (1,00, 1,15)Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili 
(300 mg/100 mg↔ PIK 1,33 (1,25, 1,42)atazanavira (pojačanog ritonavirom).  
dnevno)/ledipasvir  (90 mg↑ Cmin 1,75 (1,58, 1,93)Zakombinacijutenofovir/emtricitabin+ 
jednom dnevno)c/  
sofosbuvir (400 mg jednomLedipasviratazanavir/ritonavir pogledajte u nastavku.  
dnevno)c, d ↑ Cmax 1,98 (1,78, 2,20)     
   ↑ PIK 2,13 (1,89, 2,40)     
   ↑ Cmin 2,36 (2,08, 2,67)     
   Sofosbuvir     
   ↔ Cmax 0,96 (0,88, 1,05)     
   ↔ PIK 1,08 (1,02, 1,15)     
   GS-331007     
   ↔ Cmax 1,13 (1,08, 1,19)     
   ↔ PIK 1,23 (1,18, 1,29)     
   ↔ Cmin 1,28 (1,21, 1,36)     
AtazanavirpojačanAtazanavir     
ritonavirom(300 mg/↔ Cmax 1,07 (0,99, 1,14)Kad se daje sa tenofovir dizoproksil fumaratom koji 
100 mg jednom↔ PIK 1,27 (1,18, 1,37)se koristi zajedno sa atazanavirom/ritonavirom, lek 
dnevno) + emtricitabin/↑ Cmin 1,63 (1,45, 1,84)Harvoni će povećati koncentraciju tenofovira.  
tenofovirdizoproksil      
fumarat(200 mg/300 mgRitonavirBezbednost tenofovir dizoproksil fumarata kada se 
jednom dnevno)/  ledipasvir↔ Cmax 0,86 (0,79, 0,93)primenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač 
(90 mgjednomdnevno)c/↔ PIK 0,97 (0,89, 1,05)(npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena.  
sofosbuvir (400 mg jednom↑ Cmin 1,45 (1,27, 1,64)Ovu kombinaciju treba primenjivati sa oprezom uz 
dnevno)c, d   
Dozirano istovremenofEmtricitabinčesto praćenje funkcije bubrega, ako nisu dostupne 
↔ Cmax 0,98 (0,94, 1,02)druge alternative (videti odeljak 4.4).  
   ↔ PIK 1,00 (0,97, 1,04)     
   ↔ Cmin 1,04 (0,96, 1,12)Koncentracije atazanavira su takođe povećane, uz 
    rizik od povećanja vrednosti bilirubina/žutice. Taj je 
   Tenofovirrizik još i  veći ako se,  kao deo terapije HCV-a, 
   ↑ Cmax 1,47 (1,37, 1,58)koristi ribavirin.   
   ↔ PIK 1,35 (1,29, 1,42)     
   ↑ Cmin 1,47 (1,38, 1,57)     

Ledipasvir

  • Cmax 1,68 (1,54, 1,84)
  • PIK 1,96 (1,74, 2,21)
  • Cmin 2,18 (1,91, 2,50)

Sofosbuvir

  • Cmax 1,01 (0,88, 1,15)
  • PIK 1,11 (1,02, 1,21)

GS-331007

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

13 od 37

   ↔ Cmax 1,17 (1,12, 1,23)     
   ↔ PIK 1,31 (1,25, 1,36)     
   ↑ Cmin 1,42 (1,34, 1,49)     
        
DarunavirpojačanDarunavir     
ritonaviromjednom↔ Cmax 1,02 (0,88, 1,19)     
(800 mg/100 mg↔ PIK 0,96 (0,84, 1,11)     
dnevno)/ledipasvir  (90 mg↔ Cmin 0,97 (0,86, 1,10)Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili 
jednom dnevno)d   
   Ledipasvirdarunavira (pojačanog ritonavirom).  
   ↑ Cmax 1,45 (1,34, 1,56)Zakombinacijutenofovir/emtricitabin+ 
   ↑ PIK 1,39 (1,28, 1,49) 
Darunavirpojačan↑ Cmin 1,39 (1,29, 1,51)darunavir/ritonavir, molimo Vas viditi u nastavku.  
Darunavir     
ritonaviromjednom↔ Cmax 0,97 (0,94, 1,01)     
(800 mg/100 mg↔ PIK 0,97 (0,94, 1,00)     
dnevno)/sofosbuvir↔ Cmin 0,86 (0,78, 0,96)     
(400 mg jednom dnevno)Sofosbuvir     
        
   ↑ Cmax 1,45 (1,10, 1,92)     
   ↑ PIK 1,34 (1,12, 1,59)     
   GS-331007     
   ↔ Cmax 0,97 (0,90, 1,05)     
   ↔ PIK 1,24 (1,18, 1,30)     
DarunavirpojačanDarunavir     
ritonavirom(800 mg/↔ Cmax 1,01 (0,96, 1,06)Kada se  daje sa darunavirom/ritonavirom  koji se 
100 mg jednom↔ PIK 1,04 (0,99, 1,08)koristi zajedno sa tenofovir dizoproksil fumaratom, 
dnevno) + emtricitabin/↔ Cmin 1,08 (0,98, 1,20)Harvoni će povećati koncentraciju tenofovira.  
tenofovirdizoproksil      
fumarat(200 mg/300 mgRitonavirBezbednost tenofovir dizoproksil fumarata kada se 
jednom dnevno)/  ledipasvir↔ Cmax 1,17 (1,01, 1,35)primenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač 
(90 mgjednomdnevno)c/↔ PIK 1,25 (1,15, 1,36)(npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena.  
sofosbuvir (400 mg jednom↑ Cmin 1,48 (1,34, 1,63)Ovu kombinaciju treba koristiti sa oprezom uz često 
dnevno)c, d   
   Emtricitabinpraćenje funkcije bubrega, ako nisu dostupne druge 
Dozirano istovremenof↔ Cmax 1,02 (0,96, 1,08)alternative (videti odeljak 4.4).  
↔ PIK 1,04 (1,00, 1,08)     
   ↔ Cmin 1,03 (0,97, 1,10)     
   Tenofovir     
   ↑ Cmax 1,64 (1,54, 1,74)     
   ↑ PIK 1,50 (1,42, 1,59)     
   ↑ Cmin 1,59 (1,49, 1,70)     
   Ledipasvir     
   ↔ Cmax 1,11 (0,99, 1,24)     
   ↔ PIK 1,12 (1,00, 1,25)     
   ↔ Cmin 1,17 (1,04, 1,31)     
   Sofosbuvir     
   ↓ Cmax 0,63 (0,52, 0,75)     

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

14 od 37

     ↓ PIK 0,73 (0,65, 0,82)  
     GS-331007  
     ↔ Cmax 1,10 (1,04, 1,16)  
     ↔ PIK 1,20 (1,16, 1,24)  
     ↔ Cmin 1,26 (1,20, 1,32)  
Lopinavir pojačansaInterakcija nije ispitivana.  
ritonavirom + emtricitabin/Očekivano:Kada  se  daje  sa  lopinavirom/ritonavirom  koji  se 
tenofovir dizoproksil↑ Lopinavirkoristi zajedno sa tenofovir dizoproksil fumaratom, 
fumaratom   ↑ Ritonaviročekuje  se da  će  Harvoni  povećati  koncentraciju 
     ↔ Emtricitabintenofovira. 
       
     ↑ TenofovirBezbednost tenofovir dizoproksil fumarata kada se 
      primenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač 
     ↑ Ledipasvir(npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena. 
     ↔ Sofosbuvir  
     ↔ GS-331007Ovu kombinaciju treba koristiti sa oprezom uz često 
      praćenje funkcije bubrega, ako nisu dostupne druge 
      alternative (videti odeljak 4.4). 
Tipranavir pojačansaInterakcija nije ispitivana.Očekuje se da će istovremena primena leka Harvoni 
ritonavirom   Očekivano:sa  tipranavirom  (pojačanim  ritonavirom)  smanjiti 
     ↓ Ledipasvirkoncentraciju   ledipasvira   i   tako   dovesti   do 
     ↓ Sofosbuvirsmanjenog  terapijskog  dejstva  leka  Harvoni.  Ne 
     ↔ GS-331007preporučuje se njihova istovremena primena. 
     (Indukcija P-gp)  
HIV ANTIVIRUSNI LEKOVI: INHIBITORI INTEGRAZE 
Raltegravir   RaltegravirNije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili 
(400 mg dva puta dnevno)/↓ Cmax 0,82 (0,66, 1,02)raltegravira. 
ledipasvir(90 mgjednom↔ PIK 0,85 (0,70, 1,02)  
dnevno)d    ↑ Cmin 1,15 (0,90, 1,46)  
     Ledipasvir  
     ↔ Cmax 0,92 (0,85, 1,00)  
     ↔ PIK 0,91 (0,84, 1,00)  
Raltegravir   ↔ Cmin 0,89 (0,81, 0,98)  
   Raltegravir  
(400 mg dva puta dnevno)/↓ Cmax 0,57 (0,44, 0,75)  
sofosbuvir (400 mg jednom↓ PIK 0,73 (0,59, 0,91)  
dnevno)d    ↔ Cmin 0,95 (0,81, 1,12)  
     Sofosbuvir  
     ↔ Cmax 0,87 (0,71, 1,08)  
     ↔ PIK 0,95 (0,82, 1,09)  
     GS-331007  
     ↔ Cmax 1,09 (0,99, 1,19)  
     ↔ PIK 1,02 (0,97, 1,08)  
Elvitegravir/kobicistat/Interakcija nije ispitivana.  
emtricitabin/ tenofovirOčekivano:Kada   se   daje   sa   elvitegravirom/kobicistatom/ 
dizoproksil fumarat  ↔ Emtricitabinemtricitabinom/tenofovir  dizoproksil   fumaratom, 
(150 mg/150 mg/200 mg/↑ Tenofoviročekuje se da će lek Harvoni povećati koncentraciju 

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

15 od 37

300 mgjednomdnevno)/Zapaženo: tenofovira.       
ledipasvir(90 mgjednom         
dnevno)c/sofosbuvirElvitegravir Bezbednost tenofovir dizoproksil fumarata kada se 
(400 mg jednom dnevno)c↔ Cmax 0,88 (0,82, 0,95)primenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač 
   ↔ PIK 1,02 (0,95, 1,09)(npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena.  
   ↑ Cmin 1,36 (1,23, 1,49)Ovu kombinaciju treba koristiti sa oprezom uz često 
      
   Kobicistat praćenje funkcije bubrega, ako nisu dostupne druge 
   ↔ Cmax 1,25 (1,18, 1,32)alternative (videti odeljak 4.4).    
   ↑ PIK 1,59 (1,49, 1,70)        
   ↑ Cmin 4,25 (3,47, 5,22)        
   Ledipasvir         
   ↑ Cmax 1,63 (1,51, 1,75)        
   ↑ PIK 1,78 (1,64, 1,94)        
   ↑ Cmin 1,91 (1,76, 2,08)        
   Sofosbuvir         
   ↑ Cmax 1,33 (1,14, 1,56)        
   ↑ PIK 1,36 (1,21, 1,52)        
   GS-331007         
   ↑ Cmax 1,33 (1,22, 1,44)        
   ↑ PIK 1,44 (1,41, 1,48)        
   ↑ Cmin 1,53 (1,47, 1,59)        
Dolutegravir Interakcija nije ispitivana.Nije potrebno prilagođavanje doze    
   Očekivano:         
   ↔ Dolutegravir        
   ↔ Ledipasvir         
   ↔ Sofosbuvir         
   ↔ GS-331007         
BILJNI SUPLEMENTI          
Kantarion Interakcija nije ispitivana.Primena  leka  Harvoni  je  kontraindikovana  sa 
   Očekivano: kantarionom, snažnim induktorom intestinalnog P- 
   ↓ Ledipasvir gp (videti odeljak 4.3).      
   ↓ Sofosbuvir         
   ↔ GS-331007         
   (Indukcija P-gp)        
INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE         
Rosuvastating ↑ Rosuvastatin IstovremenaprimenalekaHarvonisa 
     rosuvastatinommožeznačajnopovećati 
   (Inhibicijatransporterakoncentraciju rosuvastatina (PIK povećana nekoliko 
   leka OATP i BCRP)puta),  što  je povezano  sa  povećanim  rizikom  od 
     miopatije,  uključujućirabdomiolizu.  Istovremena 
     primena   leka   Harvoni   sa   rosuvastatinom   je 
     kontraindikovana (videti odeljak 4.3).   
Pravastating ↑ Pravastatin Istovremena primena leka Harvoni sa pravastatinom 
     može značajno povećati koncentraciju pravastatina, 
     što je povezano sa povećanim rizikom od miopatije. 
     Kod  ovih  pacijenata  se  preporučuje  klinička  i 
     biohemijska   kontrolaimožebitipotrebno 

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

16 od 37

      prilagođavanje doze (videti odeljak 4.4).  
 Drugi statini   Očekivano:Ne  mogu  se  isključiti  interakcije  sa  drugim  
     ↑ Statiniinhibitorima   reduktaze   HMG-CoA.   Kada   se  
      primenjuju istovremeno sa lekom Harvoni, potrebno  
      je  razmotriti  smanjenu  dozu  statina  i  sprovoditi  
      pažljivo  praćenje  zbog  neželjenih  reakcija  statina  
      (vidjeti odeljak 4.4).  
 OPIOIDNI ANALGETICI    
 Metadon   Interakcija nije ispitivana.Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili  
     Očekivano:metadona.  
     ↔ Ledipasvir   
 Metadon   R-metadon   
 (terapijaodržavanja ↔ Cmax 0,99 (0,85, 1,16)   
 metadonom[30do ↔ PIK 1,01 (0,85, 1,21)   
 130 mg/dnevno])/  ↔ Cmin 0,94 (0,77, 1,14)   
 sofosbuvir (400 mg jednom     
 dnevno)d   S-metadon   
     ↔ Cmax 0,95 (0,79, 1,13)   
     ↔ PIK 0,95 (0,77, 1,17)   
     ↔ Cmin 0,95 (0,74, 1,22)   
     Sofosbuvir   
     ↓ Cmax 0,95 (0,68, 1,33)   
     ↑ PIK 1,30 (1,00, 1,69)   
     GS-331007   
     ↓ Cmax 0,73 (0,65, 0,83)   
     ↔ PIK 1,04 (0,89, 1,22)   
 IMMUNOSUPRESIVI    
 Ciklosporing   Interakcija nije ispitivana.Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili  
     Očekivano:ciklosporina.  
     ↑ Ledipasvir   
     ↔ Ciclosporin   
 Ciklosporin   Ciklosporin   
 (600 mg pojedinačna doza)/ ↔ Cmax 1,06 (0,94, 1,18)   
 sofosbuvir(400 mg ↔ PIK 0,98 (0,85, 1,14)   
 pojedinačna doza)h  Sofosbuvir   
        
     ↑ Cmax 2,54 (1,87, 3,45)   
     ↑ PIK 4,53 (3,26, 6,30)   
     GS-331007   
     ↓ Cmax 0,60 (0,53, 0,69)   
     ↔ PIK 1,04 (0,90, 1,20)   
 Takrolimus   Interakcija nije ispitivana.Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili  
     Očekivano:takrolimusa.  
     ↔ Ledipasvir   
 Takrolimus   Takrolimus   
 (5 mg  pojedinačnadoza)/ ↓ Cmax 0,73 (0,59, 0,90)   
 sofosbuvir(400 mg ↑ PIK 1,09 (0,84, 1,40)   
 pojedinačna doza)h  Sofosbuvir   
        
 Broj rešenja: 515-01-04299-15-001od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg) 
         
     17 od 37 
  • Cmax 0,97 (0,65, 1,43) ↑ PIK 1,13 (0,81, 1,57)

GS-331007

  • Cmax 0,97 (0,83, 1,14)
  • PIK 1,00 (0,87, 1,13)

ORALNI KONTRACEPTIVI

Norgestimat/etinilestradiolNorelgestrominNije   potrebno   prilagođavanje   doze   oralnih 
(norgestimat0,180 mg/↔ Cmax 1,02 (0,89, 1,16)kontraceptiva. 
0,215 mg/0,25 mg/↔ PIK 1,03 (0,90, 1,18)  
etinilestradiol0,025 mg)/↔ Cmin 1,09 (0,91, 1,31)  
ledipasvir  (90 mg  jednom   
dnevno)d Norgestrel  
  ↔ Cmax 1,03 (0,87, 1,23)  
  ↔ PIK 0,99 (0,82, 1,20)  
  ↔ Cmin 1,00 (0,81, 1,23)  
  Etinilestradiol  
  ↑ Cmax 1,40 (1,18, 1,66)  
  ↔ PIK 1,20 (1,04, 1,39)  
Norgestimat/etinilestradiol↔ Cmin 0,98 (0,79, 1,22)  
Norelgestromin  
(norgestimat0,180 mg/↔ Cmaks 1,07 (0,94, 1,22)  
0,215 mg/0,25 mg/↔ PIK 1,06 (0,92, 1,21)  
etinilestradiol0,025 mg)/↔ Cmin 1,07 (0,89, 1,28)  
sofosbuvir (400 mg jednom   
dnevno)d Norgestrel  
  ↔ Cmaks 1,18 (0,99, 1,41)  
  ↑ PIK 1,19 (0,98, 1,45)  
  ↑ Cmin 1,23 (1,00, 1,51)  
  Etinil estradiol  
  ↔ Cmaks 1,15 (0,97, 1,36)  
  ↔ PIK 1,09 (0,94, 1,26)  
  ↔ Cmin 0,99 (0,80, 1,23)  
  1. Srednji odnos (IP od 90%) farmakokinetike istovremeno primenjenih lekova samih ili u kombinaciji. Bez dejstva = 1,00.
  2. Sve studije o interakcijama sprovedene na zdravim dobrovoljcima.
  3. Primenjen kao Harvoni.
  4. raspon u kome nema farmakokinetičkih interakcija je 70%-143%.

e.Ovo su lekovi iz iste klase gde se mogu predvideti slične interakcije.

  1. Primena atazanavira/ritonavira + emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarata ili darunavira/ritonavira + emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarata i leka Harvoni u vremenskom razmaku (od 12 sati) dala je slične rezultate.
  1. Ovo ispitivanje je sprovedeno u prisustvu druga dva antivirusna leka sa direktnim delovanjem.
  1. Granica bioekvivalencije/ekvivalencije 80%-125%.

4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja

Žene u reproduktivnom periodu/ kontracepcija kod muškaraca i žena

Kada se lek Harvoni koristi u kombinaciji sa ribavirinom, potreban je krajnji oprez kako bi se izbegla trudnoća kod pacijentkinja i partnerki pacijenata muškog pola. Značajna teratogena i/ili embriocidna dejstva su pokazana kod svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu. Žene u reproduktivnom periodu ili njihovi partneri muškog pola moraju da koriste efikasni oblik kontracepcije tokom terapije i u periodu nakon završetka terapije kako je preporučeno u Sažetku karakteristika leka za ribavirin.

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

18 od 37

Pročitajte Sažetak karakteristika leka za ribavirin za dodatne informacije.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni sofosbuvira, ledipasvira ili leka Harvoni kod trudnica ograničeni (manje od 300 zabeleženihtrudnoća).

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna štetna dejstva na reproduktivnu toksičnost. Nisu uočena značajna dejstva sofosbuvira ili ledipasvira na fetalni razvoj kod pacova i kunića. Međutim, nije bilo moguće u potpunosti proceniti granice izloženosti sofosbuviru koje se postižu kod pacova u odnosu na izloženost kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi (videti odeljak 5.3).

Kao mera opreza, preporučuje se izbegavanje upotrebe leka Harvoni tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se sofosbuvir ili ledipasvir i njihovi metaboliti izlučuju u majčino mleko kod ljudi.

Dostupni farmakokinetički podaci kod životinja pokazuju da se metaboliti sofosbuvira i ledipasvira izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad. Zbog toga, lek Harvoni ne bi trebalo koristiti tokom dojenja.

Fertilitet

Nema dostupnih podataka o uticaju leka Harvoni na fertilitet kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetna dejstva sofosbuvira ili ledipasvira na fertilitet.

Ako se ribavirin primenjuje istovremeno sa lekom Harvoni, važe kontraindikacije za primenu ribavirina tokom trudnoće i dojenja (videti takođe Sažetak karakteristika leka za ribavirin).

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Lek Harvoni (primenjen sam ili u kombinaciji sa ribavirinom) nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, pacijente treba upozoriti da je umor bio češći kod pacijenata lečenih sofosbuvirom/ledipasvirom u poređenju sa placebom.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Procena bezbednosti sofosbuvira/ledipasvira zasniva se na integrisanim podacima iz tri klinička ispitivanja faze 3 (ION-3, ION-1 i ION-2) u koja je bilo uključeno 215, 539, odnosno 326 pacijenata koji su primali sofosbuvir/ledipasvir tokom 8, 12, odnosno 24 nedelje; i 216, 328, odnosno 328 pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju sofosbuvirom/ledipasvirom + ribavirin tokom 8, 12, odnosno 24 nedelje. U ta ispitivanja nisu bile uključene kontrolne grupe koje nisu primale sofosbuvir/ledipasvir. Dodatni podaci uključuju dvostruko slepo poređenje bezbednosti sofosbuvira/ledipasvira (12 nedelja) i placeba kod 155 pacijenata sa cirozom (videti odeljak 5.1).

Procenat pacijenata kod kojih je lečenje trajno prekinuto zbog neželjenih događaja iznosio je 0%, < 1%, odnosno

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

19 od 37

1% kod pacijenata koji su primali sofosbuvir/ledipasvir tokom 8, 12, odnosno 24 nedelje; i < 1%, 0%, odnosno 2% kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju sofosbuvirom/ledipasvirom + ribavirin tokom 8, 12, odnosno 24 nedelje.

U kliničkim ispitivanjima, umor i glavobolja su bili češći kod pacijenata lečenih sofosbuvirom/ledipasvirom u poređenju sa placebom. Kada se sofosbuvir/ledipasvir ispitivao sa ribavirinom, najčešće neželjene reakcije kombinovane terapije sofosbuvir/ledipasvir + ribavirin su bile konzistentne sa poznatim bezbednosnim profilom kod lečenja ribavirinom, bez povećanja učestalosti ili težine očekivanih neželjenih reakcija.

Sledeće neželjene reakcije su identifikovane za lek Harvoni (tabela 4). Neželjene reakcije su klasifikovane u nastavku prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Učestalost se definiše kao: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do < 1/1000) ili veoma retka (< 1/10000).

Tabela 4: Neželjene reakcije na lek identifikovane sa lekom Harvoni

 Učestalost Neželjena reakcija na lek
 Poremećaji nervnog sistema:  
 Veoma česta glavobolja
 Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva: 
 Česta osip
 Opšti poremećaji:  
 Veoma česta umor

Pacijenti sa dekompenzovanom cirozom jetre i/ili oni koji čekaju transplantaciju jetre ili kojima je urađena transplantacija jetre

Bezbednosni profil kombinacije sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom tokom 12 ili 24 nedelje, kod pacijenata sa dekompenzovanom bolešću jetre i/ili kod pacijenata nakon transplantacije jetre, procenjen je u otvorenoj studiji (SOLAR-1). Nisu zabeležene nove neželjene reakcije na lek kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom i/ili kod pacijenata nakon transplantacije jetre i koji su primili sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom. Iako su se neželjeni događaji, uključujući i ozbiljne neželjene događaje, javljali češće u ovoj studiji u poređenju sa studijama iz kojih su isključeni pacijenti sa dekompenzacijom i/ili pacijenti nakon transplantacije jetre, zabeleženi neželjeni događaji bili su očekivani kao kliničke posledice uznapredovale bolesti jetre i/ili transplantacije ili su bili u skladu sa poznatnim bezbednosnim profilom ribavirina (videti odeljak 5.1 za detalje o ovoj studiji).

Smanjenje vrednosti hemoglobina na <10 g/dL i < 8,5 g/dL tokom terapije zabeleženo je kod 39%, odnosno 13% pacijenta lečenih kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom. Primena ribavirina prekinuta je kod 19% pacijenta.

Kod 10% primaoca transplantata jetre, primena imunosupresivnih lekova je bila modifikovana.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Harvoni kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Srčane aritmije

Slučajevi  teške  bradikardije  i   srčanog  bloka  uočeni  su  kada   je  lek  Harvoni  korišćen  istovremeno  sa

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

20 od 37

amjodaronom i/ili drugim lekovima koji smanjuju brzinu rada srca (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

4.9. Predoziranje

Najviše zabeležene doze bile su 120 mg ledipasvira dva puta dnevno tokom 10 dana i pojedinačna doza sofosbuvira od 1200 mg. U tim ispitivanjima sa zdravim dobrovoljcima, nije bilo nepovoljnih dejstava uočenih pri ovim vrednostima doze, a neželjene reakcije su imale sličnu učestalost i težinu kao i on prijavljene u grupama koje su primale placebo. Dejstva viših doza nisu poznata.

Nije dostupan poseban antidot za predoziranje lekom Harvoni. U slučaju predoziranja, pacijent se mora pratiti zbog znakova toksičnosti. Terapija predoziranja lekom Harvoni se sastoji od opštih potpornih mera uključujući praćenje vitalnih znakova kao i posmatranje kliničkog stanja pacijenta. Mala je verovatnoća da će hemodijaliza dovesti do značajnog uklanjanja ledipasvira jer je ledipasvir u visokom procentu vezan za proteine plazme. Hemodijalizom se može efikasno odstraniti glavni cirkulišući metabolit sofosbuvira, GS-331007, uz odnos ekstrakcije od 53%.

  1. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa:     Lekovi sa direktnim dejstvom na viruse; Ostali antivirusni lekovi

ATC kod:    J05AX65

Mehanizam delovanja

Ledipasvir je inhibitor HCV-a usmeren na protein HCV NS5A, koji je neophodan kako za replikaciju RNK, tako i za sklapanje viriona HCV-a. Biohemijska potvrda inhibicije NS5A ledipasvirom trenutno nije moguća, jer NS5A nema enzimsku funkciju. In vitro ispitivanja selekcije rezistencije i unakrsne rezistencije pokazuju da je ledipasvir po načinu delovanja usmeren na NS5A.

Sofosbuvir je pan-genotipni inhibitor HCV NS5B RNK -zavisne RNK polimeraze, koja je neophodna za replikaciju virusa. Sofosbuvir je nukleotidni prolek iz kojeg intracelularnim metabolizmom nastaje farmakološki aktivni uridinu analogni trifosfat (GS-461203), koji se može ugraditi u RNK HCV-a pomoću NS5B polimeraze i delovati kao terminator lanca. GS-461203 (aktivni metabolit sofosbuvira) nije inhibitor ni ljudskih DNK- i

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

21 od 37

RNK-polimeraza, niti je inhibitor mitohondrijske RNK-polimeraze.

Antivirusno delovanje

Vrednosti EC50 sofosbuvira i ledipasvira protiv replikona pune dužine ili himernih replikona koji kodiraju sekvence NS5A i NS5B iz kliničkih izolata navedene su u tabeli 5. Prisustvo 40% ljudskog seruma nije imalo dejstvo na anti-HCV aktivnost sofosbuvira, ali je smanjilo anti-HCV aktivnost ledipasvira 12 puta protiv replikona HCV-a genotipa 1a.

Tabela 5: Aktivnost ledipasvira i sofosbuvira protiv himernih replikona

ReplikoniAktivnost ledipasvira (EC50, nM) Aktivnost sofosbuvira (EC50, nM)  
genotipa       
Stabilni replikoniNS5AprolazniStabilni replikoniNS5Bprolazni 
  replikoni  replikoni  
  Medijana (opseg)a Medijana (opseg)a 
Genotip 1a0,0310,018 (0,009-0,085)4062 (29-128) 
Genotip 1b0,0040,006 (0,004-0,007)110102 (45-170) 
Genotip 2a21-249 5029 (14-81)  
Genotip 2b16-530b 15b  
Genotip 3a168 5081 (24-181) 
Genotip 4a0,39 40  
Genotip 4d0,60   
Genotip 5a0,15b 15b  
Genotip 6a1,1b 14b  
Genotip 6e264b   
  1. Prolazni replikoni koji prenose NS5A ili NS5B iz izolata pacijenata.
  1. Za ispitivanje ledipasvira bili su upotrebljeni himerni replikoni koji nose NS5A gene iz genotipova 2b, 5a, 6a i 6e, dok su za ispitivanje sofosbuvira bili upotrebljeni himerni replikoni koji nose NS5B gene iz genotipova 2b, 5a ili 6a.

Rezistencija

U ćelijskoj kulturi

Replikoni HCV-a sa smanjenom osetljivošću na ledipasvir selektovani su u ćelijskoj kulturi za genotip 1a i 1b. Smanjena osetljivost na ledipasvir je bila povezana sa primarnom NS5A supstitucijom Y93H u oba genotipa i 1a i 1b. Pored toga, izazvana je Q30E supstitucija u replikonima genotipa 1a. Ciljana mutageneza NS5A RAV-ova pokazala je da su supstitucije koje nose promenu osetljivosti > 100 i ≤ 1000 puta na ledipasvir Q30H/R, L31I/M/V, P32L i Y93T u genotipu 1a i P58D i Y93S u genotipu 1b; a supstitucije koje nose promenu > 1000 puta su M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S u genotipu 1a i A92K i Y93H u genotipu 1b.

Replikoni HCV-a sa smanjenom osetljivošću na sofosbuvir su selektovani u ćelijskoj kulturi za više genotipova uključujući 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Smanjena osetljivost na sofosbuvir bila je povezana sa primarnom S282T supstitucijom u NS5B u svim ispitanim genotipovima replikona. Ciljana mutageneza u vidu supstitucije S282T u replikonima 8 genotipova dovela je od 2 do 18 puta smanjene osetljivosti na sofosbuvir i smanjila je kapacitet replikacije virusa za 89% do 99% u poređenju sa odgovarajućim divljim tipom.

U kliničkim ispitivanjima – genotip I

U analizi integrisanih podataka pacijenata koji su primali sofosbuvir/ledipasvir u ispitivanjima faze 3 (ION-3, ION-1 i ION-2), 37 pacijenata (29 sa genotipom 1a i 8 sa genotipom 1b) zadovoljilo je kriterijume za analizu rezistencije zbog virusološkog neuspeha ili ranog prekida primene leka tokom ispitivanja i imalo je HCV RNK > 1000 i.j./mL. Podaci detaljnog sekvencionisanja za NS5A i NS5B (granična vrednost testa od 1%) nakon početka ispitivanja su bili dostupni za 37/37, odnosno 36/37 pacijenata.

Varijante NS5A povezane sa rezistencijom (engl. resistance-associated variants, RAV) su uočene u izolatima

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

22 od 37

nakon početka ispitivanja kod 29/37 pacijenata (22/29 sa genotipom 1a i 7/8 sa genotipom 1b) koji nisu ostvarili održivi virusološki odgovor (eng. sustained virologic response, SVR). Od 29 pacijenata sa genotipom 1a koji su zadovoljili kriterijume za proveru rezistencije, 22/29 (76%) pacijenata nosilo je jednu ili više NS5A RAV na položajima K24, M28, Q30, L31, S38 i Y93 u vreme virusološkog neuspeha, dok se u preostalih 7/29 pacijenata nije otkrila nijedna NS5A RAV u vreme virusološkog neuspeha. Najčešće varijante su bile Q30R, Y93H i L31M. Od 8 pacijenata sa genotipom 1b koji su zadovoljili kriterijume za proveru rezistencije, 7/8 (88%) je nosilo jednu ili više NS5A RAV na položajima L31 i Y93 u vreme virusološkog neuspeha, dok 1/8 pacijenata nije imao NS5A RAV u vreme virusološkog neuspeha. Najčešća varijanta bila je Y93H. Od 8 pacijenata koji nisu imali NS5A RAV u vreme virusološkog neuspeha, 7 pacijenata je primalo terapiju tokom 8 nedelja (n = 3 sofosbuvirom/ledipasvirom ; n = 4 sofosbuvirom/ledipasvirom +ribavirinom), a 1 je pacijent primao sofosbuvir/ledipasvir tokom 12 nedelja. U fenotipskim analizama, izolati nakon početka ispitivanja kod pacijenata koji su nosili NS5A RAV u vreme virusološkog neuspeha su pokazali 20 do najmanje 243 puta (najviša ispitana doza) smanjenu osetljivost na ledipasvir. Ciljana mutageneza u vidu supstitucije Y93H u oba genotipa 1a i 1b, kao i Q30R i L31M supstitucija u genotipu 1a, dovela je do jako smanjene osetljivosti na ledipasvir (promena u EC50 u rasponu od 544 do 1677 puta).

Supstitucija S282T povezana sa rezistencijom na sofosbuvir u NS5B nije bila otkrivena ni u jednom izolatu kod virusološkog neuspeha u ispitivanjima faze 3. Međutim, bila je otkrivena supstitucija NS5B S282T u kombinaciji sa NS5A supstitucijama L31M, Y93H i Q30L kod jednog pacijenta u vreme virusološkog neuspeha nakon 8 nedelja terapije sofosbuvirom/ledipasvirom u jednom ispitivanju faze 2 (LONESTAR). Taj pacijent je kasnije bio ponovo lečen sofosbuvirom/ledipasvirom + ribavirinom tokom 24 nedelje i postigao je SVR nakon ponovnog lečenja.

U studiji SIRIUS (Pogledajte u nastavku „Klinička efikasnost i bezbednost“) 5 pacijenata sa infekcijom sa genotipom 1 imali su relaps nakon terapije kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir sa ili bez ribavirina. Prilikom relapsa viđene su NS5A RAV kod 5/5 pacijenata (za genotip 1a: Q30R/H + L31M/V [n=1] i Q30R [n=1]; za genotip 1b: Y93H [n=3]).

U studiji SOLAR-1 (Pogledajte u nastavku „Klinička efikasnost i bezbednost“) 13 pacijenata sa infekcijom sa genotipom 1 imali su relaps nakon terapije kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom. Prilikom relapsa viđene su NS5A RAV kod 11/13 pacijenata (za genotip 1a: Q30R sam [n=2], Y93C [n=1], Y93H/C [n=2], Q30R+H58D [n=1], M28T+Q30H [n=1]; za genotip 1b: Y93H [n=3], Y93H/C [n=1]).

U kliničkim ispitivanjima – genotip 2,3,4,5 i 6

NS5A RAV: Nije bilo pacijenta koji su inficirani genotipom 2 i koji su imali relaps u kliničkoj studiji i zato nema podataka koji se odnose na NS5A RAV u vreme neuspeha.

Kod pacijenata, koji su inficirani genotipom 3 i koji su imali virusološki neuspeh, razvoj NS5A RAV (što podrazumeva i povećanje RAV prisutno na početku) obično nije bio detektovan u vreme neuspeha (n=17).

Što se tiče pacijenata koji su inficirani genotipom 4, 5 i 6, samo mali broj pacijenta je bio procenjivan (ukupno 5 pacijenata sa neuspehom lečenja). Supstitucija NS5A sa Y93C pojavila se u HCV kod jednog pacijenta (genotip 4), dok su NS5A RAV prisutni na početku uočeni i u vreme neuspeha kod svih pacijenata.

NS5B RAV: Supstitucija NS5B sa S282T pojavila se u HCV kod 1/17 neuspeha sa genotipom 3 i u HCV kod 1/3, 1/1 i 1/1 neuspeha lečenja sa genotipom 4, 5, odnosno 6.

Uticaj početnih varijanti HCV-a povezanih sa rezistencijom na ishod terapije

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

23 od 37

Genotip 1

Sprovedene su analize da se istraži povezanost između početnih NS5A RAV koje su postojale od ranije i ishoda terapije. U analizi integrisanih podataka iz ispitivanja faze 3, 16% pacijenata je imalo početne NS5A RAV utvrđene populacijskim ili detaljnim sekvencionisanjem, bez obzira na podtip. Početni NS5A RAV su bili više zastupljeni kod pacijenata koji su u ispitivanjima faze 3 imali relaps (videti odeljak „Klinička efikasnost i bezbednost“).

Nakon 12 nedelja terapije sofosbuvirom/ledipasvirom (bez ribavirina) prethodno lečenih pacijenata (grupa 1 u ispitivanju ION-2), 4/4 pacijenta sa početnim NS5A RAV-ovima koji nose promenu u osetljivosti na ledipasvir ≤ 100 puta je postiglo SVR. U istoj terapijskoj grupi, pacijenti sa početnim NS5A RAV-ovima koji su nosili promenu > 100 puta, relaps je nastupio u 4/13 (31%) u poređenju sa 3/95 (3%) kod onih bez ikakvih početnih RAV ili RAV koji nose promenu ≤ 100 puta.

Nakon 12 nedelja terapije sofosbuvirom/ledipasvirom sa ribavirinom, prethodno lečenih pacijenata sa kompenzovanom cirozom jetre (SIRIUS, n=77), 8/8 pacijenata sa početnim NS5A RAV-ovima koji su imali > 100 puta smanjenu osetljivost na ledipasvir je postiglo SVR12.

Grupu NS5A RAV-ova koji su nosili povećanje > 100 puta i koji su bili uočeni kod pacijenata su činile sledeće supstitucije u genotipu 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ili u genotipu 1b (Y93H). Proporcija takvih početnih NS5A RAV-ova koja se videla pomoću detaljnog sekvencionisanja kretala se od veoma male (granična vrednost testa = 1%) do velike (veći deo populacije plazme).

Supstitucija S282T povezana sa rezistencijom na sofosbuvir nije bila otkrivena populacijskim ili detaljnim sekvencionisanjem u početnoj NS5B sekvenci ni kod jednog pacijenta u ispitivanjima faze 3. SVR je postignut kod sva 24 pacijenta (n = 20 sa L159F+C316N; n = 1 sa L159F; i n = 3 sa N142T) koji su na početku imali varijante povezane sa rezistencijom na NS5B nukleozidne inhibitore.

Nakon terapije sofosbuvirom/ledipasvirom sa ribavirinom tokom 12 nedelja kod pacijenata nakon transplantacije jetre sa kompenzovanom bolešću jetre (SOLAR -1), nijedan (n=8) od pacijenata sa početnim NS5A RAV-ovima koji nose promenu u osetljivosti na ledipasvir > 100 nije imao relaps. Nakon terapije sofosbuvirom/ledipasvirom sa ribavirinom tokom 12 nedelja kod pacijenata sa dekompenzovanom bolešću (bez obzira na transplantacioni status), 3/7 pacijenata sa početnim NS5A RAV-ovima koji nose promenu smanjene osetljivosti na ledipasvir > 100 puta imalo je relaps u poređenju sa 4/68 kod onih koji na početku nisu uopšte imali RAV ili RAV-ove koji nose promenu u smanjenoj osetljivosti na ledipasvir ≤ 100 puta.

Genotip 2, 3, 4, 5 i 6

Zbog ograničenih veličina studija, uticaj početnih NS5A RAV-ova na ishod terapije za pacijente sa CHC-om koji su inficirani genotipom 2, 3, 4, 5 ili 6 nije u celini procenjeno. Nisu uočene velike razlike u ishodima u odnosu na prisustvo ili odsustvo početnih NS5A RAV-ova.

Unakrsna rezistencija

Ledipasvir je bio potpuno aktivan protiv supstitucije S282T u NS5B povezane sa rezistencijom na sofosbuvir, dok su sve supstitucije u NS5A povezane sa rezistencijom na ledipasvir bile potpuno osetljive na sofosbuvir. I sofosbuvir i ledipasvir su bili potpuno aktivni protiv supstitucija povezanih sa rezistencijom na druge antivirusne lekove direktnog delovanja sa različitim mehanizmom delovanja, kao što su NS5B nenukleozidni inhibitori i NS3 inhibitori proteaze. Supstitucije NS5A koje nose rezistenciju na ledipasvir mogu da smanje antivirusno delovanje drugih inhibitora NS5A.

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

24 od 37

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost leka Harvoni (sofosbuvir [SOF]/ledipasvir [LDV]) je bila procenjena u tri otvorena ispitivanja faze 3 sa podacima dostupnima za ukupno 1950 pacijenata sa CHC -om uzrokovanim genotipom 1. Tri ispitivanja faze 3 uključivala su jedno ispitivanje sprovedeno kod pacijenata bez ciroze koji prethodno nisu bili lečeni (ION-3); jedno ispitivanje kod pacijenata sa cirozom i bez ciroze koji prethodno nisu bili lečeni (ION-1); i jedno ispitivanje kod pacijenata sa cirozom i bez ciroze kod kojih je prethodna terapija režimom na bazi interferona bila neuspešna, uključujući režime koji su sadržali inhibitor proteaze HCV-a (ION-2). Pacijenti u tim ispitivanjima su imali kompenzovanu bolest jetre. Sva tri ispitivanja faze 3 procenjivala su efikasnost sofosbuvira/ledipasvira sa ribavirinom ili bez njega.

Trajanje terapije je bilo fiksno u svakom ispitivanju. Vrednosti HCV RNK u serumu tokom kliničkih ispitivanja su bile merene pomoću testa COBAS TaqMan HCV (verzija 2.0), koji se koristi sa sistemom High Pure System. Ovaj test je imao donju granicu kvantifikacije (LLOQ) od 25 i.j./mL. SVR je bio primarni parametar efikasnosti prema kojem se određivala stopa izlečenja HCV-a, koji se definisao kao HCV RNK manji od LLOQ 12 nedelja nakon završetka terapije.

Odrasli bez ciroze koji prethodno nisu bili lečeni – ION-3 (ispitivanje 0108) – genotip 1

U ispitivanju ION-3 se procenjivalo 8 nedelja terapije sofosbuvirom/ledipasvirom sa ribavirinom ili bez njega i 12 nedelja terapije sofosbuvirom/ledipasvirom pacijenata sa CHC-om uzrokovanim genotipom 1, bez ciroze, koji prethodno nisu bili lečeni. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1:1 u jednu od tri terapijske grupe i stratifikovani prema genotipu HCV-a (1a naspram 1b).

Tabela 6: Demografske i početne karakteristike u ispitivanju ION-3

Raspodela pacijenataSOF/LDVSOF/LDV+RBVSOF/LDVUKUPNO
 8 nedelja8 nedelja12 nedelja  
 (n = 215)(n = 216)(n = 216)(n = 647)
Starost    (godine):    medijana53 (22-75)51 (21-71)53 (20-71)52 (20-75)
(opseg)        
Muški pol60% (130)54%(117)59%(128)58%(375)
Rasa: crnci/afroamerikanci21%(45)17%(36)19%(42)19%(123)
belci76%(164)81%(176)77%(167)78%(507)
Genotip 1a80%(171)80%(172)80%(172)80%(515)a
IL28CC genotip26%(56)28%(60)26%(56)27%(172)

Metavir rezultat određen FibroTestomb

F0-F133% (72)38% (81)33% (72)35% (225)
F230% (65)28% (61)30% (65)30% (191)
F3-F436% (77)33% (71)37% (79)35% (227)
Ne može se protumačiti< 1% (1)1% (3)0% (0)< 1% (4)
  1. Kod jednog pacijenta u terapijskoj grupi lečenoj 8 nedelja LDV/SOF-om nije bila potvrđena podvrsta genotipa 1.
  1. Rezultati FibroTesta koji nisu nedostajali bili su mapirani na Metavir-skorove prema sledećem: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabela 7: Stope odgovora u ispitivanju ION-3

 SOF/LDVSOF/LDV+RBVSOF/LDV
 8 nedelja8 nedelja12 nedelja
 (n = 215)(n = 216)(n = 216)
SVR94% (202/215)93% (201/216)96% (208/216)
Ishod kod pacijenata bez SVR   
Virusološki   neuspeh   tokom0/2150/2160/216

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

25 od 37

terapije        
Relapsa 5% (11/215) 4% (9/214)1% (3/216) 
Ostalob < 1% (2/215) 3% (6/216)2% (5/216) 
Genotip        
Genotip 1a 93%(159/171) 92% (159/172)96%(165/172) 
Genotip 1b 98%(42/43) 95% (42/44)98%(43/44) 
a.   Imenilac   zarelaps   je   broj   pacijenata   sa   HCVRNK   <   LLOQ   prilikomposlednje   procene   tokom   terapije.
  1. Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR i nisu zadovoljili kriterijume virusološkog neuspeha (npr. izgubljeni za praćenje).

Osmonedeljna terapija sofosbuvirom/ledipasvirom bez ribavirina nije bila lošija od osmonedeljne terapije sofosbuvirom/ledipasvirom sa ribavirinom (terapijska razlika 0,9%; 95% interval pouzdanosti: -3,9% do 5,7%) i 12-nedeljne terapije sofosbuvirom/ledipasvirom (terapijska razlika -2,3%; 97,5% interval pouzdanosti: -7,2% do 3,6%). Među pacijentima sa početnim HCV RNK < 6 miliona i.j./mL, SVR je bio 97% (119/123) uz osmonedeljnu terapiju sofosbuvirom/ledipasvirom i 96% (126/131) uz 12-nedeljnu terapiju sofosbuvirom/ledipasvirom.

Tabela 8: Stope relapsa prema početnim karakteristikama u ispitivanju ION-3, populacija sa virusološkim neuspehom*

 SOF/LDVSOF/LDV+RBVSOF/LDV
 8 nedelja8 nedelja12 nedelja
 (n = 213)(n = 210)(n = 211)
Pol      
Muški8%(10/129)7%(8/114)2%(3/127)
Ženski1%(1/84)1%(1/96)0%(0/84)
IL28 genotip      
CC4%(2/56)0%(0/57)0%(0/54)
Ne-CC6%(9/157)6%(9/153)2%(3/157)
Početne HCV RNKa      
HCV RNK < 6 miliona i.j./mL2%(2/121)2%(3/136)2%(2/128)
HCV RNK ≥ 6 miliona i.j./mL10% (9/92)8%(6/74)1%(1/83)

*Pacijenti izgubljeni za praćenje ili koji su povukli pristanak su bili isključeni.

  1. Vrednosti HCV RNK su bile utvrđene pomoću testa Roche TaqMan; HCV RNK pacijenta može se razlikovati od posete do posete.

Odrasli sa cirozom ili bez nje koji prethodno nisu bili lečeni – ION-1 (ispitivanje 0102) – genotip 1

Ispitivanje ION-1 je bilo randomizovano, otvoreno ispitivanje kojim se procenilo 12 i 24 nedelje terapije sofosbuvirom/ledipasvirom sa ribavirinom ili bez njega kod 865 pacijenata sa CHC-om uzrokovanim genotipom 1, uključujući one sa cirozom (randomizovani u odnosu 1:1:1:1), koji prethodno nisu bili lečeni. Randomizacija je bila stratifikovana prema prisutnosti ili odsutnosti ciroze i genotipu HCV-a (1a naspram 1b).

Tabela 9: Demografske i početne karakteristike u ispitivanju ION-1

 Raspodela pacijenata SOF/LDVSOF/LDV+SOF/LDVSOF/LDV+UKUPNO 
   12 nedeljaRBV24 nedeljeRBV  
   (n = 214)12 nedelja(n = 217)24 nedelje(n = 865) 
    (n = 217)  (n = 217)  
 Starost   (godine):   medijana 52 (18-75)52 (18-78)53 (22-80)53 (24-77)52 (18-80) 
 (opseg)          
 Muški pol 59% (127)59%(128)64%(139)55%(119)59% (513) 
 Rasae: crnci/afroamerikanci 11% (24)12%(26)15%(32)12%(26)12% (108) 
 belci 87% (187)87%(188)82%(177)84%(183)85% (735) 
 Broj rešenja: 515-01-04299-15-001od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)  
           
    26 od 37      
Genotip 1aa68% (145)68%(148)67%(146)66%(143)67% (582)
IL28CC genotip26% (55)35%(76)24%(52)34%(73)30% (256)
Metavir rezultat određen FibroTestomb       
F0-F127% (57)26%(56)29%(62)30%(66)28% (241)
F226% (56)25%(55)22%(47)28%(60)25% (218)
F3-F447% (100)48%(104)49%(107)42%(91)46% (402)
Ne može se protumačiti< 1% (1)1% (2)< 1% (1)0% (0)< 1% (4)
  1. Kod dva pacijenta u terapijskoj grupi lečenoj 12 nedelja SOF/LDV-om, jednog pacijenta u grupi lečenoj 12 nedelja SOF/LDV + RBV-om, dva pacijenta u terapijskoj grupi lečenoj 24 nedelje SOF/LDV-om i dva pacijenta u terapijskoj grupi lečenoj 24 nedelje SOF/LDV+RBV-om nije bila potvrđena podvrsta genotipa 1.
  1. Rezultati FibroTesta koji nisu nedostajali bili su mapirani na Metavir-skorove prema sledećem: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabela 10: Stope odgovora u ispitivanju ION-1

  SOF/LDVSOF/LDV+RBVSOF/LDVSOF/LDV+RBV
  12 nedelja12 nedelja24 nedelja24 nedelja
  (n = 214)(n = 217)(n = 217)(n = 217)
SVR 99% (210/213)97% (211/217)98% (213/217)99% (215/217)
Ishod za pacijente sa SVR    
Virusološki neuspeh tokom 0/213a0/217< 1% (1/217)0/216
terapije     
Relapsb < 1% (1/212)0/217< 1% (1/215)0/216
Ostaloc < 1% (2/213)3% (6/217)< 1% (2/217)< 1% (2/217)
SVR stope za odabrane podgrupe    
Genotip    
Genotip 1a 98% (142/145)97% (143/148)99% (144/146)99% (141/143)
Genotip 1b 100% (67/67)99% (67/68)97% (67/69)100% (72/72)
Cirozad    
Ne99% (176/177)97% (177/183)98% (181/184)99% (178/180)
Da94% (32/34)100% (33/33)97% (32/33)100% (36/36)
  1. Jedan pacijent je bio isključen iz terapijske grupe lečene 12 nedelja SOF/LDV-om i jedan je pacijent bio isključen iz terapijske grupe lečene 24 nedelje SOF/LDV+RBV-om jer su imali CHC uzrokovan genotipom 4.
  1. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK < LLOQ prilikom poslednje procene tokom terapije.
  1. Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR i nisu zadovoljili kriterijume virusološkog neuspeha (npr. izgubljeni za praćenje).
  1. Pacijenti bez podatka o statusu ciroze su bili isključeni iz analize ove podgrupe.

Prethodno lečeni odrasli sa cirozom ili bez nje – ION-2 (ispitivanje 0109) – genotip 1

ION-2 je bilo randomizovano, otvoreno ispitivanje kojim se procenilo 12 i 24 nedelje terapije sofosbuvirom/ledipasvirom sa ribavirinom ili bez njega kod pacijenata (randomizovanih u odnosu 1:1:1:1) sa cirozom ili bez nje inficiranih genotipom 1 HCV-a, kod kojih je prethodna terapija režimom na bazi interferona bila neuspešna, uključujući režime koji su sadržali inhibitor proteaze HCV-a. Randomizacija je bila stratifikovana prema prisutnosti ili odsutnosti ciroze, genotipu HCV-a (1a naspram 1b) i odgovoru na prethodnu terapiju HCV-a (relaps/proboj naspram bez odgovora).

Tabela 11: Demografske i početne karakteristike u ispitivanju ION-2

Raspodela SOF/LDVSOF/LDV+SOF/LDVSOF/LDV+UKUPNO
pacijenata 12 nedeljaRBV24 nedeljeRBV 
  (n = 109)12 nedelja(n = 109)24 nedelje(n = 440)
   (n = 111) (n = 111) 
Starost(godine):56 (24-67)57 (27-75)56 (25-68)55 (28-70)56 (24-75)
medijana (opseg)     

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

27 od 37

Muški pol 68% (74)64% (71)68% (74)61% (68)65%(287)
Rasa:crnci/afroameri22% (24)14% (16)16% (17)18% (20)18%(77)
kanci       
belci 77% (84)85% (94)83% (91)80% (89)81%(358)
Genotip 1a 79% (86)79% (88)78% (85)79% (88)79%(347)
Prethodna HCV terapija     
PEG-IFN+RBV 39% (43)42% (47)53% (58)53% (59)47%(207)a
Inhibitor proteaze61% (66)58% (64)46% (50)46% (51)53%(231)a
HCV+      
PEG-IFN+RBV       
IL28CC genotip 9% (10)10% (11)14% (16)16% (18)13%(55)

Metavir rezultat određen FibroTestomb

F0-F114% (15)10% (11)12% (13)16% (18)13%(57)
F228% (31)26% (29)28% (31)30% (33)28%(124)
F3-F458% (63)64% (71)58% (63)54% (60)58%(257)
Nemožese   0% (0)0% (0)2% (2)0% (0)< 1% (2)
protumačiti      
  1. Prethodna terapija režimom na bazi nepegilovanog interferona je bila neuspešna kod jednog pacijenta u terapijskoj grupi lečenoj 24 nedelje SOF/LDV-om i jednog pacijenta u grupi lečenoj 24 nedelje SOF/LDV+RBV-om.
  1. Rezultati FibroTesta koji nisu nedostajali bili su mapirani na Metavir-skorove prema sledećem: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabela 12:Stope odgovora u ispitivanju ION-2

    SOF/LDVSOF/LDV+RBVSOF/LDVSOF/LDV+RBV 
    12 nedelja12 nedelja24 nedelje24 nedelje 
    (n = 109)(n = 111)(n = 109)(n = 111) 
SVR   94% (102/109)96% (107/111)99% (108/109)99% (110/111) 
Ishodi za pacijente bez SVR     
Virusološkineuspeh0/1090/1110/109< 1% (1/111) 
tokom terapije      
Relapsa   6% (7/108)4% (4/111)0/1090/110 
Ostalob   0/1090/111< 1% (1/109)0/111 
SVR stope za odabrane podgrupe    
Genotip        
Genotip 1a  95% (82/86)95% (84/88)99% (84/85)99% (87/88) 
Genotip 1b  87% (20/23)100% (23/23)100% (24/24)100% (23/23) 
Ciroza        
Ne   95% (83/87)100% (88/88)c99% (85/86)c99% (88/89) 
Dad   86% (19/22)82% (18/22)100% (22/22)100% (22/22) 
Prethodna terapija HCV-a     
PEG-IFN+RBV 93% (40/43)96% (45/47)100% (58/58)98% (58/59) 
InhibitorproteazeHCV94% (62/66)97% (62/64)98% (49/50)100% (51/51) 
+ PEG-IFN+RBV      
a.   Imenilaczarelapsjebroj   pacijenata   saHCV   RNK   <   LLOQ   prilikom   poslednje   procene   tokom   terapije.
  1. Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR i nisu zadovoljili kriterijume virusološkog neuspeha (npr. izgubljeni za praćenje).
  1. Pacijenti bez podatka o statusu ciroze su bili isključeni iz analize ove podgrupe.
  1. Metavir-skor = 4 ili rezultat po Ishaku ≥ 5 na biopsiji jetre ili skor FibroTesta > 0,75 i (APRI) > 2.

Tabela 13 prikazuje stope relapsa kod 12-nedeljnih režima (sa ribavirinom ili bez njega) za odabrane podgrupe (videti takođe prethodni odeljak „Uticaj početnih varijanti HCV-a povezanih sa rezistencijom na ishod terapije“). Pacijenti bez ciroze su imali relaps samo u prisustvu početnih NS5A RAV i tokom terapije sofosbuvirom/ledipasvirom bez ribavirina. Pacijenti sa cirozom su imali relaps uz oba režima, kao i u prisustvu i

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

28 od 37

odsustvu početnih NS5A RAV.

Tabela 13: Stopa relapsa za odabrane podgrupe u ispitivanju ION-2

 SOF/LDVSOF/LDV+RBVSOF/LDVSOF/LDV+RBV
 12 nedelja12 nedelja24 nedelje24 nedelje
 (n = 109)(n = 111)(n = 109)(n = 111)
Broj pacijenata koji su odgovorili108111109 110 
na kraju terapije      
Ciroza      
Ne5% (4/86)a0% (0/88)b0%(0/86)b0%(0/88)
Da14% (3/22)18% (4/22)0%(0/22)0%(0/22)
Prisustvo početnih supstitucija u NS5A povezanih sa rezistencijomc    
Ne3% (3/91)d2% (2/94)0%(0/96)0%(0/95)f
Da24% (4/17)e12% (2/17)0%(0/13)0%(0/14)
  1. Sva 4 pacijenta bez ciroze sa relapsom su imala početne polimorfizme NS5A povezane sa rezistencijom.
  1. Pacijenti bez podatka o statusu ciroze su bili isključeni iz analize ove podgrupe.
  2. Analize (detaljnim sekvencionisanjem) su uključile polimorfizme NS5A povezane sa rezistencijom koji su nosili > 2,5 puta veću promenu u EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T i Y93C/F/H/N/S za infekciju HCV-om genotipa 1a i L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K i Y93C/H/N/S za infekciju HCV-om genotipa 1b).
  1. 3/3 pacijenta je imalo cirozu.e. 0/4 pacijenta je imalo cirozu.f. Za jednog pacijenta kod kojeg je virusno opterećenje postiglo < LLOQ na kraju terapije nedostajali su početni podaci za NS5A i on je bio isključen iz analize.

Prethodno lečeni odrasli sa cirozom – SIRIUS – Genotip 1

U studiju SIRIUS su bili uključeni pacijenti sa kompenzovanom cirozom koji su imali neuspeh terapije sa pegilovanim interferonom (PEG-IFN) + ribavirinom i potom neuspešno terapijskim režimom sastavljenim od pegilovanog interferona + ribavirina + inhibitora proteaze NS3/4A. Ciroza je potvrđena biopsijom, fibroskenom (> 12,5 kPa) ili fibrotestom > 0,75 i indeksom odnosa AST: trombociti (eng. AST:platelet ratio index, APRI) > 2.

U studiji (dvostruko slepa i placebom kontrolisana) se procenjivala 24 nedeljno terapija sofosbuvirom/ledipasvirom (sa placebom ribavirina) naspram 12 nedeljne terapije sofosbuvirom/ledipasvirom sa ribavirinom. U poslednjoj terapijskoj grupi pacijenti su primali placebo (umesto sofosbuvira/ledipasvira i ribavirina) tokom prvih 12 nedelja, nakon čega je usledila aktivna maskirana terapija tokom narednih 12 nedelja. Pacijenti su stratifikovani na osnovu HCV genotipa (1a naspram 1b) i prethodnog odgovora na terapiju (da li je bio postignut HCV RNK < LLOQ).

Demografske i polazne karakteristike su izbalansirane kroz dve terapijske grupe. Medijana starosti je bila 56 godina (opseg: 23 do 77); 74% pacijenata su bili muškog pola; 97% su bili belci; 63% su imali genotip 1a HCV infekcije; 94% je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT).

Od 155 uključenih pacijenata, 1 pacijent je prekinuo primenu terapije dok je bio na placebu. Od preostala 154 pacijenta, ukupno je 149 postiglo SVR12 u obe terapijske grupe; 96% (74/77) pacijenta u grupi sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom tokom 12 nedelja i 97% (75/77) pacijenata u grupi sofosbuvir/ledipasvir tokom 24 nedelje. Svih 5 pacijenata koji nisu postigli SVR12 je imao relaps nakon postizanja odgovara registrovanog na kraju lečenja (pogledati odeljak iznad „Rezistencija“ – „U kliničkim ispitivanjima“).

Prethodno lečeni odrasli koji nisu postigli uspeh sa kombinacijom sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN

Efikasnost sofosbuvira/ledipasvira kod pacijenata koji prethodno nisu uspeli sa terapijom sofosbuvir + ribavirin

  • PEG-IFN je podržana sa dve kliničke studije. U studiji 1118, 44 pacijenta sa infekcijom sa genotipom 1, uključujući i 12 pacijenata sa cirozom, koji su prethodno imali neuspeh terapije sa kombinacijom sofosbuvir +

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

29 od 37

ribavirin + PEG-IFN ili sa sofosbuvir + ribavirin, lečeni su sa sofosbuvirom/ledipasvirom + ribavirin tokom 12 nedelja; SVR je bio 100% (44/44). U studiju ION-4 je uključeno 13 HCV/HIV-1 koinficiranih pacijenata sa genotipom 1, uključujući 1 pacijenta sa cirozom, koji nisu uspeli sa režimom sofosbuvir + ribavirin; SVR je bio 100% (13/13) nakon 12 nedelja terapije sa sofosbuvirom/ledipasvirom.

Odrasli istovremeno inficirani HCV/HIV-om – ION-4

ION-4 je bila otvorena klinička studija u kojoj se procenjivala bezbednost i efikasnost terapije sofosbuvirom/ledipasvirom bez ribavirina tokom 12 nedelja kod pacijenta koji do tada nisu lečeni zbog HCV infekcije i kod pacijenta koji su prethodno lečeni, a koji imaju CHC sa genotipom 1 ili 4 i koinfekciju sa HIV-1. Pacijenti koji su već lečeni nisu postigli uspeh sa prethodnom terapijom sa režimom PEG-IFN + ribavirin ± inhibitor proteaze HCV ili sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN. Pacijenti su bili na stabilnoj antiretrovirusnoj terapiji za HIV-1 koja je uključivala emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarat u kombinaciji sa efavirenzom, rilpivirinom ili raltegravirom.

Medijana starosti je bila 52 godine (opseg: 26 do 72); 82% pacijenata su bili muškog pola; 61% su bili bele rase; 34% su bili crne rase; 75% je imalo HCV infekciju genotipom 1a; 2% je imalo infekciju genotipom 4; 76% je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT); i 20% je imalo kompenzovanu cirozu. Pedeset i pet procenata (55%) pacijenata je već prethodno bilo lečeno nekom vrstom terapije.

Tabela 14: Stope odgovora u studiji ION-4

 SOF/LDV
 12 nedelja
 (n=335)
SVR96% (321/335)a
Ishod za pacijente bez SVR 
Virusološki neuspeh tokom terapije< 1% (2/335)
Relapsb3% (10/333)
Ostaloc< 1% (2/335)
SVR stope za odabrane podgrupe 
Pacijenti sa cirozom94% (63/67)
Prethodno lečeni pacijenti sa cirozom98% (46/47)
  1. 8 pacijenta sa HCV infekcijom genotipom 4 je bilo uključeno u studiju sa 8/8 postignutim SVR12.
  2. Imenilac za relaps je broj pacijenta sa HCV RNK < LLOQ prilikom poslednje procene tokom terapije.
  3. Ostalo podrazumeva pacijente koji nisu postigli SVR i nisu ispunili kriterijume za virusološki neuspeh (npr. izgubljeni za praćenje).

Odrasli istovremeno inficirani HCV/HIV-om – ERADICATE

ERADICATE je bilo otvoreno ispitivanje kojim se procenilo 12 nedelja terapije sofosbuvirom/ledipasvirom kod 50 pacijenata sa CHC-om uzrokovanim genotipom 1 i istovremenom HIV infekcijom. Nijedan pacijent nije bio prethodno lečen terapijom protiv HCV-a i nijedan nije imao cirozu; 26% (13/50) pacijenata prethodno nije bilo lečeno antiretrovirusnim lekovima protiv HIV-a, a 74% (37/50) pacijenata istovremeno je primalo antiretrovirusnu terapiju protiv HIV-a. U vreme periodične analize, kod 40 pacijenata proteklo je 12 nedelja od terapije, a SVR12 je bio 98% (39/40).

Pacijenti koji čekaju transplantaciju jetre i posle transplantacije jetre – SOLAR-1

SOLAR-1 je otvoreno, multicentrično ispitivanje kojim se procenilo 12 i 24 nedelje terapije sofosbuvirom/ledipasvirom + ribavirinom kod pacijenata sa CHC-om uzrokovanim genotipom 1 ili 4 koji imaju uznapredovalu bolest jetre i/ili kojima je transplantirana jetra. Procenjuje se sedam populacija pacijenata (pacijenti sa dekompenzovanom cirozom [CPT B i C] pre transplantacije; posle transplantacije, bez ciroze; posle transplantacije CPT A; posle transplantacije CPT B; posle transplantacije CPT C; posle transplantacije

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

30 od 37

fibrozirajući holestatski hepatitis [eng. fibrosing cholestatic hepatitis, FCH]). Pacijenti sa CPT skorom > 12 su isključeni.

Tabela 15: Stope odgovora (SVR12) u studiji SOLAR-1

 SOF/LDV+RBV SOF/LDV+RBV  
 12 nedelja 24 nedelje  
 (n=168)a (n=163)a  
 SVR RelapsSVR Relaps
Pre transplantacije       
CPT B87%(26/30)10,3% (3/29)89%(24/27)4,0% (1/25)
CPT C86%(19/22)5,0% (1/20)87%(20/23)9,1% (2/22)
Nakon transplantacije       
Metavir skor F0-F396%(53/55)3,6% (2/55)98%(55/56)0%(0/55)
CPT Ab96%(25/26)0% (0/25)96%(24/25)0%(0/24)
CPT Bb85%(22/26)4,3% (1/23)88%(23/26)0%(0/23)
CPT Cb60%(3/5)40,0% (2/5)75%(3/4)25% (1/4)
FCH100% (4/4)0% (0/4)100% (2/2)0%(0/2)
  1. Šest pacijenata (1 u grupi od 12 nedelja, 5 u grupi od 24 nedelje) sa HCV RNK < LLOQ na poslednjem merenju pre transplantacije, transplantirani su pre SVR12 i isključeni su iz SVR12 i analize relapsa. U analizu relapsa uključeni su samo pacijenti koji su postigli SVR12 ili relaps.
  1. CPT = Child-Pugh-Turcotte. CPT A = CPT skor 5-6 (kompenzovana), CPT B = CPT skor 7-9 (dekompenzovana), CPT C = CPT skor 10-12 (dekompenzovana).

Od 169 pacijenata sa dekompenzovanom cirozom (pre ili nakon transplantacije CPT B ili C), oni pacijenti koji su postigli SVR12 i koji su imali dostupne laboratorijske podatke u nedelji 12 nakon terapije (npr. isključeni su pacijenti koji su umrli, koji su transplantirani ili za koje nedostaju podaci u tom momentu) su procenjivani u smislu promena njihovog MELD (eng. model for end stage liver disease) ili CPT skora.

Promena MELD skora: 53% (72/135) i 21% (28/135) je imalo poboljšanje ili nije imalo promene MELD skora u odnosu na polazne vrednosti do nedelje 4 nakon terapije; od 35 pacijenata čiji je MELD skor bio ≥ 15 na početku, 63% (22/35) je imalo MELD skor < 15 u nedelji 12 nakon terapije. Uočeno poboljšanje u MELD skorovima je najviše bilo posledica poboljšanja ukupnog bilirubina.

Promena CPT: 59% (79/133) i 34% (45/133) je imalo poboljšanje ili nije imalo promene CPT skorova u odnosu na polazne vrednosti do nedelje 12 nakon terapije; od 39 pacijenata koju su imali CPT C cirozu na početku, 56% (22/39) je imalo CPT B cirozu u nedelji 12 nakon terapije; od 99 pacijenta koji su imali CPT B cirozu na početku, 29% (27/92) je imalo CPT A cirozu u nedelji 12 nakon terapije. Poboljšanje u CPT skorovima je najviše bilo posledica poboljšanja ukupnog bilirubina i albumina.

Klinička efikasnost i bezbednost kod genotipa 2, 3, 4, 5 i 6 (videti takođe odeljak 4.4)

Sofosbuvir/ledipasvir je procenjivan za terapiju infekcija koje nisu genotip 1 u malim studijama faze 2, što je sažeto u nastavku.

U kliničke studije su bili uključeni pacijenti sa ili bez ciroze, koji prethodno nisu uzimali bilo kakvu terapiju ili koji su imali terapijski neuspeh nakon terapije sa PEG-IFN + ribavirin +/- inhibitor proteaze HCV.

Za infekcije sa genotipovima 2, 4, 5 i 6 terapija se sastojala od sofosbuvira/ledipasvira bez ribavirina, datih tokom 12 nedelja (Tabela 16). Za infekcije sa genotipom 3, davan je sofosbuvir/ledipasvir sa ili bez ribavirina, takođe tokom 12 nedelja (Tabela 17).

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

31 od 37

Tabela 16: Stope odgovora (SVR12) sa sofosbuvirom/ledipasvirom tokom 12 nedelja kod pacijenata sa HVC infekcijom sa genotipovima 2, 4, 5 i 6

StudijaGTnTEa SVR12 Relapsb
     UkupnoCiroza 
Studija 1468 (LEPTON)22619%(5/26)96% (25/26)100% (2/2)0% (0/25)
Studija 111944450%(22/44)93% (41/44)100% (10/10)7% (3/44)
Studija 111954149%(20/41)93% (38/41)89% (8/9)5% (2/40)
Studija 0122 (ELECTRON-2)6250% (0/25)96% (24/25)100% (2/2)4% (1/25)
  1. TE: broj pacijenata koji su prethodno bili lečeni (eng. treatment-experienced, TE).
  1. Imenilac za relaps je broj pacijenta sa HCV RNK < LLOQ prilikom poslednje procene tokom terapije.

Tabela 17: Stope odgovora (SVR12) kod pacijenata sa infekcijom genotipom 3 (ELECTRON-2)

 SOF/LDV+RBV  SOF/LDV 
 12 nedelja  12 nedelja 
      
 SVR RelapsaSVRRelapsa
Prethodno nelečeni100% (26/26)0% (0/26)64% (16/25)33% (8/24)
Pacijenti bez ciroze100%(20/20)0%(0/21)71% (15/21)25% (5/20)
Pacijenti sa cirozom100%(6/6)0%(0/5)25% (1/4)75% (3/4)
Prethodno lečeni82% (41/50)16% (8/49)NINI
Pacijenti bez ciroze89% (25/28)7%(2/27)NINI
Pacijenti sa cirozom73% (16/22)27% (6/22)NINI

NI: nije ispitivano.

  1. Imenilac za relaps je broj pacijenta sa HCV RNK < LLOQ prilikom poslednje procene tokom terapije.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sofosbuvira/ledipasvira u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju hroničnog hepatitisa C (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon oralne primene sofosbuvira/ledipasvira kod pacijenata inficiranih HCV-om, medijana maksimalnih koncentracija ledipasvira u plazmi je bila uočena 4,0 časa nakon uzimanja doze. Sofosbuvir se brzo resorbovao i medijana maksimalne koncentracije u plazmi je uočena ~ 1 čas nakon uzimanja doze. Medijana maksimalne koncentracije GS-331007 u plazmi je bila uočena 4 časa nakon uzimanja doze.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata inficiranih HCV-om, geometrijska srednja vrednost PIK0-24 u stanju dinamičke ravnoteže za ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir (n = 1542) i GS-331007 (n = 2113) je iznosio 7290, 1320, odnosno 12000 nanograma•čas/mL. Cmax u stanju dinamičke ravnoteže za ledipasvir, sofosbuvir i GS-331007 je iznosila 323, 618, odnosno 707 nanograma/mL. PIK0-24 i Cmax sofosbuvira i GS-331007 su bile slične kod zdravih odraslih ispitanika i pacijenata sa HCV infekcijom. U odnosu na one kod zdravih ispitanika (n = 191), PIK0-24 i Cmax ledipasvira kod pacijenata inficiranih HCV- om su iznosile 24% manje, odnosno 32% manje. PIK ledipasvira je proporcionalan dozi u opsegu doza od 3 do 100 mg. PIK sofosbuvira i GS-331007 su bili gotovo proporcionalni dozi u opsegu doza od 200 mg do 400 mg.

Uticaj hrane

U odnosu na stanje natašte, primena jedne doze sofosbuvira/ledipasvira sa umereno masnim ili visoko-masnim

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

32 od 37

obrokom povećala je PIK0-∞ sofosbuvira za približno 2 puta, ali nije značajno uticala na Cmax sofosbuvira. Izloženost GS-331007 i ledipasviru nije bila promenjena u prisustvu ni jedne ni druge vrste obroka. Lek Harvoni se može primenjivati bez obzira na hranu.

Distribucija

Ledipasvir je > 99,8% vezan za proteine ljudske plazme. Nakon jedne doze od 90 mg [14C]-ledipasvira kod zdravih ispitanika, odnos [14C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu kretao se u opsegu između 0,51 i 0,66. Sofosbuvir je približno 61-65% vezan za proteine ljudske plazme i vezivanje ne zavisi od koncentracije leka u opsegu od 1 mikrogram/mL do 20 mikrograma/mL. Vezivanje GS-331007 za proteine u ljudskoj plazmi je bilo minimalno. Nakon jedne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira kod zdravih ispitanika, odnos [14C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu je bio približno 0,7.

Biotransformacija

In vitro, nije bio uočen merljivi metabolizam ledipasvira putem ljudskih CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Uočen je dokaz sporog oksidativnog metabolizma putem nepoznatog mehanizma. Nakon jedne doze od 90 mg [14C]-ledipasvira, sistemska izloženost je bila gotovo isključivo posledica izloženosti nepromenjenom leku (> 98%). Nepromenjeni ledipasvir je takođe glavni oblik prisutan u fecesu.

Sofosbuvir se opsežno metaboliše u jetri i nastaje farmakološki aktivan nukleozidni analog trifosfat GS-461203. Aktivni metabolit nije uočen. Put metaboličke aktivacije uključuje sekvencionalnu hidrolizu karboksilnog estra koju kataliziraju ljudski katepsin A ili karboksilesteraza 1 i cepanje fosforamidata histidinskim trijadnim proteinom 1 koji vezuje nukleotide (engl. histidine triad nucleotide-binding protein 1), nakon koje sledi fosforilacija putem biosinteze pirimidinskih nukleotida. Defosforilacija dovodi do stvaranja nukleozidnog metabolita GS-331007 koji se ne može efikasno ponovno fosforilisati i nema anti-HCV delovanje in vitro. Kod sofosbuvira/ledipasvira, na GS-331007 otpada približno 85% ukupne sistemske izloženosti.

Eliminacija

Nakon jedne oralne doze od 90 mg [14C]-ledipasvira, srednja vrednost ukupno otkrivene [14C]-radioaktivnosti u fecesu i urinu je iznosila 87%, s tim da je najviše radioaktivne doze otkriveno u fecesu (86%). Na nepromenjeni ledipasvir izlučen u fecesu je otpadala srednja vrednost od 70% primenjene doze, a na oksidativni metabolit M19 2,2% doze. Ovi podaci ukazuju na to da je izlučivanje nepromenjenog ledipasvira putem žuči glavni put eliminacije, dok je bubrežno izlučivanje manje važan put (približno 1%). Medijana terminalnog poluvremena eliminacije ledipasvira nakon primene sofosbuvira/ledipasvira natašte kod zdravih dobrovoljaca je iznosila 47 časova.

Nakon jedne oralne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira, srednja vrednost ukupno otkrivene doze je bila veća od 92% i sastojala se od približno 80% one otkrivene u urinu, 14% u fecesu i 2,5% u izdahnutom vazduhu. Veći deo doze sofosbuvira otkrivene u urinu je činio GS-331007 (78%), dok je 3,5% bilo otkriveno kao sofosbuvir. Ovi podaci pokazuju da je bubrežni klirens glavni put eliminacije GS-331007 s tim da se veliki deo izlučuje aktivno. Nakon primene sofosbuvira/ledipasvira, medijana terminalnog poluvremena eliminacije sofosbuvira je iznosila 0,5 časova, a GS-331007 27 časova.

Ni sofosbuvir niti ledipasvir nisu supstrati transportera za unos u jetru, transportera organskih katjona (OCT)1, polipeptida za transport organskih anjona (OATP) 1B1 ili OATP1B3. GS-331007 nije supstrat bubrežnih transportera koji uključuju transporter organskih anjona (OAT)1, OAT3 ili OCT2.

Mogućnost uticaja sofosbuvira/ledipasvira in vitro na druge lekove

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

33 od 37

Pri koncentracijama koje se postižu u kliničkoj primeni, ledipasvir nije inhibitor hepatičkih transportera, uključujući OATP 1B1 ili 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, transportera za izbacivanje mnogih lekova i toksičnih jedinjenja (MATE) 1, proteina odgovornog za rezistenciju na mnoge lekove (MRP) 2 ili MRP4. Sofosbuvir i GS-331007 nisu inhibitori transportera lekova P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, a GS-331007 nije inhibitor OAT1, OCT2 i MATE1.

Sofosbuvir i GS-331007 nisu ni inhibitori niti induktori enzima CYP ili uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Rasa i pol

Nisu utvrđene nikakve klinički važne razlike u farmakokinetici sofosbuvira, ledipasvira i GS-331007 zbog rase. Nisu utvrđene nikakve klinički važne razlike u farmakokinetici sofosbuvira ili GS-331007 zbog pola. PIK i Cmax ledipasvira su bile 77%, odnosno 58% više kod žena nego kod muškaraca; međutim, odnos između pola i izloženosti ledipasviru se nije smatrao klinički važnim.

Starije osobe

Populaciona farmakokinetička analiza kod pacijenata inficiranih HCV-om pokazala je da unutar analiziranog raspona starosti (18 do 80 godina), starost nije imala klinički važan uticaj na izloženost sofosbuviru, ledipasviru ili GS-331007. Klinička ispitivanja sofosbuvira/ledipasvira uključila su 235 pacijenata (8,6% ukupnog broja pacijenata) starosti 65 i više godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika ledipasvira je bila ispitivana kod HCV-negativnih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 mL/min prema Cockcroft-Gaultu, medijana [opseg] CrCl 22 [17-29] mL/min) nakon jedne doze od 90 mg ledipasvira. Nisu bile uočene klinički važne razlike u farmakokinetici ledipasvira između zdravih ispitanika i pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Farmakokinetika sofosbuvira je bila je ispitivana kod HCV-negativnih pacijenata sa blagim (eGFR ≥ 50 i < 80 mL/min/1,73 m2), umerenim (eGFR ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m2 ), teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2) i pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega kojima je bila neophodna hemodijaliza, nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira. U odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR > 80 mL/min/1,73 m2), PIK0-∞ sofosbuvira je bio 61%, 107%, odnosno 171% viši kod blagog, umerenog, odnosno teškog oštećenja funkcije bubrega, dok je PIK0-∞ GS-331007 bio 55%, 88%, odnosno 451% viši. Kod pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega, u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega, PIK0-∞ sofosbuvira je bio 28% viši kada je doza sofosbuvira bila data 1 čas pre hemodijalize u poređenju sa 60% višim vrednostima kada je doza sofosbuvira bila data 1 čas nakon hemodijalize. PIK0 -∞ GS-331007 kod pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega kod kojih je primenjen sofosbuvir 1 čas pre ili 1 čas nakon hemodijalize je bio najmanje 10 puta, odnosno 20 puta viši. GS-331007 se efikasno odstranjuje hemodijalizom uz koeficijent ekstrakcije od približno 53%. Nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira, tokom 4 časa hemodijalize je uklonjeno 18% primenjene doze sofosbuvira. Bezbednost i efikasnost sofosbuvira nisu ustanovljene kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijumom bolesti bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika ledipasvira je bila ispitivana kod HCV-negativnih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (CPT klasa C) nakon jedne doze od 90 mg ledipasvira. Izloženost ledipasviru u plazmi (PIK) je bila slična kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre i kontrolnih pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Populaciona farmakokinetička analiza kod pacijenata inficiranih HCV-om pokazala je da ciroza nije imala

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

34 od 37

klinički važan uticaj na izloženost ledipasviru.

Farmakokinetika sofosbuvira je bila ispitana nakon 7 dana doziranja sa 400 mg sofosbuvira kod pacijenata inficiranih HCV-om sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (CPT klasa B i C). U odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom jetre, PIK0 -24 sofosbuvira je bio 126%, odnosno 143% viši kod umerenog i teškog oštećenja funkcije jetre, dok je PIK0 -24 GS-331007 bio 18%, odnosno 9% viši. Populaciona farmakokinetička analiza kod pacijenata inficiranih HCV-om je pokazala da ciroza nije imala klinički važan uticaj na izloženost sofosbuviru i GS-331007.

Telesna masa

Telesna masa nije imala značajnog uticaja na izloženost sofosbuviru prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi. Izloženost ledipasviru se smanjuje sa povećanjem telesne mase, ali taj uticaj se ne smatra klinički važnim.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika sofosbuvira, ledipasvira i GS-331007 kod pedijatrijskih pacijenata nije ustanovljena (videti odeljak 4.2).

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Ledipasvir

U ispitivanjima na pacovima i psima nisu utvrđeni ciljni organi toksičnosti ledipasvira pri PIK izloženosti približno 7 puta većoj od izloženosti kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.

Ledipasvir nije bio genotoksičan u nizu testova in vitro ili in vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, hromozomske aberacije na ljudskim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mikronukleusni test kod pacova.

Ledipasvir nije bio karcinogen u šetomesečnoj rasH2 transgenskoj studji sa miševima pri izloženosti do 26 puta većoj nego što je izloženost kod ljudi. Ispitivanja karcinogenosti kod pacova su u toku.

Ledipasvir nije imao neželjena dejstva na parenje i plodnost. Kod ženki pacova, srednja vrednost broja žutih tela i mesta implantacije su bile nešto snižene kod izloženosti majke 6 puta većoj od izloženosti kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi. Pri dozi bez vidljivog efekta, PIK izloženost ledipasviru bila je približno 7 puta veća u mužjaka i 3 puta veća u ženki od izloženosti ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.

Nisu bili uočeni teratogeni efekti ledipasvira u ispitivanjima njegove razvojne toksičnosti na pacovima i kunićima.

U prenatalnom i postnatalnom ispitivanju na pacovima, pri dozi toksičnoj za majku, potomstvo pacova je tokom razvoja pokazalo prosečno smanjenu telesnu masu i povećanje telesne mase kada je bilo izloženo in utero (putem primene kod majke) i tokom laktacije (putem majčinog mleka) kod izloženosti majke 4 puta veće od izloženosti kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi. Nije bilo dejstava na preživljavanje, fizički i bihejvioralni razvoj i reproduktivne sposobnosti potomstva pri izloženosti majke sličnoj izloženosti kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.

Kada se primenjivao kod ženki pacova tokom laktacije, ledipasvir je bio otkriven u plazmi dojenih pacova verovatno zbog izlučivanja ledipasvira u mleko.

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

35 od 37

Sofosbuvir

U ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze kod pacova i pasa, visoke doze dijastereomerne smeše u odnosu 1:1 uzrokovale su neželjena dejstva na jetru (pas) i srce (pacov) i gastrointestinalne reakcije (pas). Izloženost sofosbuviru u ispitivanjima na glodarima nije se mogla otkriti, verovatno zbog jake aktivnosti esteraze; međutim, izloženost glavnom metabolitu GS-331007 u dozama koje uzrokuju neželjena dejstva je bila 16 puta (pacov) i 71 put (pas) veća od kliničke izloženosti kod doze od 400 mg sofosbuvira. U ispitivanjima hronične toksičnosti nisu uočeni nikakvi nalazi na jetri ili srcu kod izloženosti koja je 5 puta (pacov) i 16 puta (pas) veća od kliničke izloženosti. U ispitivanjima karcinogenosti u trajanju od 2 godine nisu uočeni nikakvi nalazi na jetri ili srcu kod izloženosti koja je 17 puta (miš) i 9 puta (pacov) veća od kliničke izloženosti.

Sofosbuvir nije bio genotoksičan u nizu testova in vitro ili in vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, hromozomske aberacije na ljudskim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mišiji mikronukleusni test.

Ispitivanja karcinogenosti kod miševa i pacova ne pokazuju nikakav karcinogeni potencijal sofosbuvira primenjenog u dozama do 600 mg/kg na dan kod miša i 750 mg/kg na dan kod pacova. Izloženost GS-331007 u ovim ispitivanjima je bila do 17 puta (miš) i 9 puta (pacov) veća od kliničke izloženosti kod doze od 400 mg sofosbuvira.

Sofosbuvir nije imao uticaja na embriofetalnu održivost ili na plodnost kod pacova i nije bio teratogen u ispitivanjima razvojne toksičnosti kod pacova i kunića. Nisu prijavljena neželjena dejstva na ponašanje, reprodukciju ili razvoj mladunčadi pacova. U ispitivanjima na kunićima izloženost sofosbuviru je bila 6 puta veća od očekivane kliničke izloženosti. U ispitivanjima na pacovima, izloženost sofosbuviru nije se mogla odrediti, ali granice izloženosti na osnovu glavnog metabolita kod ljudi su bile približno 5 puta veće od kliničke izloženosti kod doze od 400 mg sofosbuvira. Supstance koje potiču od sofosbuvira su prolazile kroz placentu u skotnih ženki pacova i u mleko ženki pacova tokom laktacije.

  1. FARMACEUTSKI PODACI
  • Lista pomoćnih supstanci

Jezgro tablete

Kopovidon

Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna

Kroskarmeloza-natrijum

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijum-stearat

Film obloga:

Opadry II Orange 85F13912:

Polivinilni-alkohol, delimično hidrolizovan

Titan-dioksid

Makrogol 3350

Talk

Sunset Yellow FCF Aluminium Lake (E110)

6.2. Inkompatibilnost

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

36 od 37

Nije primenjivo.

6.3. Rok upotrebe

2 godine.

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Ovaj lek ne zahteva nikakve posebne uslove čuvanja.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Unutrašnje pakovanje leka je HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu. Između boce i zatvarača se nalazi aluminijumska folija. Zapremina boce je 100 mL. Unutar boce se nalazi kesica ili plastični kanister sa desikantom (silika gel 1g) i poliestarska vata.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 plastična boca sa 28 film tableta i Uputstvo za lek.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

  1. NOSILAC DOZVOLE

MEDICOPHARMACIA D.O.O. BEOGRAD

Slobodana Đurića 12, stan 7, Beograd-Zemun

  1. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

515-01-04299-15-001

  1. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

24.10.2016.

  1. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Jul, 2016.

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

37 od 37

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Harvoni®, film tablete, 400 mg/90 mg

Pakovanje: boca plastična, 1 x 28 film tableta

Proizvođač:    GILEAD SCIENCES IRELAND UC

Adresa:    IDA Business & Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Irska

Podnosilac zahteva:    MEDICOPHARMACIA D.O.O. BEOGRAD

Adresa:    Slobodana Đurića 12, stan 7, Beograd-Zemun

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

1 od 37

Ovaj lek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek. Za način prijavljivanja neželjenih reakcija videti odeljak 4.8.

  1. IME LEKA

Harvoni®, 400 mg/90 mg, film tablete

INN:       sofosbuvir, ledipasvir

  1. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka film tableta sadrži 400 mg sofosbuvira i 90 mg ledipasvira .

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Svaka film tableta sadrži 156,8 mg laktoze (u obliku monohidrata) i 261 mikrogram boje Sunset Yellow FCF Aluminium Lake (E110).

Za listu svih pomoćnih supstanci, videti odeljak 6.1.

  1. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Narandžaste film tablete, oblika dijamanta, sa utisnutom oznakom „GSI“ sa jedne strane i „7985“ sa druge strane.

  1. KLINIČKI PODACI
  • Terapijske indikacije

Lek Harvoni je indikovan za terapiju hroničnog hepatitisa C (eng. chronic hepatitis C, CHC) kod odraslih pacijenata (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Za detalje o aktivnosti specifičnoj za genotip hepatitis C virusa (HCV), videti odeljke 4.4 i 5.1.

4.2. Doziranje i način primene

Terapiju lekom Harvoni treba da započne i prati lekar koji ima iskustva u lečenju pacijenata sa CHC.

Doziranje

Preporučena doza leka Harvoni je jedna tableta jednom dnevno sa hranom ili bez nje (videti odeljak 5.2).

Tabela 1: Preporučeno trajanje terapije lekom Harvoni i preporučena upotreba istovremeno primenjenog ribavirina za određene podgrupe

Populacija pacijenata*Terapija i trajanje terapije   
Pacijenti sa CHC-om uzrokovanim genotipom 1,4,5 ili 6      
 Harvoni tokom 12 nedelja.   
Pacijenti koji nemaju cirozu-Može  serazmotritiupotrebalekaHarvoni 
tokom  8nedelja  kod  prethodnonelečenih 
  
 pacijentakoji  suinficiranigenotipom  1 

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

2 od 37

  (videti odeljak 5.1, studiju ION-3). 
 -Može se razmotriti upotreba leka Harvoni + 
  ribavirin  tokom  12 nedelja ili  Harvoni (bez 
  ribavirina) tokom 24 nedelje kod prethodno 
  lečenih pacijenta koji nemaju sigurnu opciju 
  za dalju ponovnu terapiju (videti odeljak 4.4). 
 Harvoni + ribavirin tokom 12 nedelja 
 ili  
 Harvoni (bez ribavirina) tokom 24 nedelje. 
Pacijenti sa kompenzovano   cirozomMože  se  razmotriti  upotreba  leka  Harvoni 
 (bez ribavirina) tokom 12 nedelja za pacijente 
   
  za  koje  se  smatra  da  imaju  nizak  rizik  za 
  nastanak  kliničke  progresije  bolesti  i  koji 
  imaju  dalje  terapijske  opcije  za  ponovno 
  lečenje (videti odeljak 4.4). 
 Harvoni  +  ribavirin  tokom  12  nedelja  (videti 
 odeljak 5.1). 
Pacijenti nakon transplantacije jetre koji nemaju cirozuHarvoni  (bez  ribavirina)  tokom  12  nedelja 
 (kod pacijenata bez ciroze) ili 24 nedelje (kod 
ili imaju kompenzovanu cirozu  
 pacijenata sa cirozom) može da se razmotri 
   
  kod pacijenata koji nisu pogodni za lečenje 
  ribavirinom ili ne podnose ribavirin. 
 Harvoni  +  ribavirin  tokom  12  nedelja  (videti 
Pacijenti sa dekompenzovanom cirozom, bez obzira naodeljak 5.1). 
Harvoni  (bez  ribavirina)  tokom  24  nedelje 
transplantac  oni status može da se razmotri kod pacijenata koji nisu 
  pogodni za lečenje ribavirinom ili ne podnose 
  ribavirin. 
Pacijenti sa CHC-om uzrokovanim genotipom 3   
Pacijenti sa kompenzovanom cirozom i/ili kod kojihHarvoni  +  ribavirin  tokom  24  nedelje  (videti 
prethodno lečenje nije uspeloodeljke 4.4 i 5.1). 

* Uključuje pacijente istovremeno inficirane virusom humane imunodeficijencije (HIV).

Kada se primenjuje u kombinaciji sa ribavirinom, pogledajte takođe Sažetak karakteristika leka za ribavirin.

Kod pacijenata bez dekompenzovane ciroze čijem je terapijskom režimu potrebno dodati ribavirin (videti tabelu 1), dnevna doza ribavirina bazira se na telesnoj masi (< 75 kg = 1000 mg i ≥ 75 kg = 1200 mg) i primenjuje se oralno, podeljeno u dve doze, sa hranom.

Kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom, ribavirin treba primenjivati u početnoj dozi od 600 mg koja se daje u vidu podeljene dnevne doze. Ako se početna doza dobro podnosi, može da se poveća do najviše 1000 do 1200 mg na dan (1000 mg za pacijente sa telesnom masom manjom od 75 kg i 1200 mg za pacijente sa telesnom masom većom od ili jednakom 75 kg). Ako se početna doza ne podnosi dobro, dozu je potrebno smanjiti kako je klinički indikovano na osnovu vrednosti hemoglobina.

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

3 od 37

Promena doze ribavirina kod pacijenata koji uzimaju od 1000 do 1200 mg na dan

Ako se lek Harvoni primenjuje u kombinaciji sa ribavirinom i pacijent ima ozbiljnu neželjenu reakciju na lek koja je potencijalno u vezi sa ribavirinom, dozu ribavirina treba menjati ili obustaviti lek, ako je to odgovarajuće, sve dok neželjena reakcija ne popusti ili dok ne bude manjeg intenziteta. U tabeli 2 su navedene smernice za promenu doze i obustavljanje terapije na osnovu koncentracije hemoglobina i kardiološkog statusa pacijenta.

Tabela 2: Smernica za promenu doze ribavirina za istovremenu primenu sa lekom Harvoni

Laboratorijske vrednostiSmanjiti  dozu  ribavirina  naObustaviti ribavirin ako:
 600 mg na dan ako: 
Hemoglobin kod pacijenata bez srčane< 10 g/dL< 8,5 g/dL
bolesti  
Hemoglobin    kod    pacijenata    sapad   hemoglobina   za   ≥ 2 g/dL< 12 g/dL  uprkos  smanjenju
istorijom stabilne srčane bolestitokom bilo kojeg perioda terapijedoze tokom 4 nedelje
 u trajanju od 4-nedelje 

Nakon što se prekine primena ribavirina bilo zbog poremećaja u laboratorijskim nalazima ili kliničkih manifestacija, može se pokušati ponovno sa primenom ribavirina u dozi od 600 mg na dan i da se nakon toga poveća doza do 800 mg na dan. Međutim, ne preporučuje se povećanje doze ribavirina na prvobitno propisanu dozu (1000 mg do 1200 mg na dan).

Pacijente treba uputiti da u slučaju pojave povraćanja unutar 5 časova od doziranja treba da uzmu dodatnu tabletu. Ako se povraćanje javi više od 5 časova nakon doziranja, nije potrebna dodatna doza (videti odeljak 5.1).

Ako se doza propusti u roku od 18 časova od predviđenog vremena uzimanja, pacijente treba uputiti da uzmu tabletu što pre i da sledeću dozu uzmu u uobičajeno vreme. Ako je prošlo više od 18 časova pacijente treba uputiti da sačekaju i da sledeću dozu uzmu u uobičajeno vreme. Pacijente treba uputiti da ne uzimaju dvostruku dozu.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Bezbednost sofosbuvira/ledipasvira nije procenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] < 30 mL/min/1,73 m2) ili završnim stadijumom bolesti bubrega (eng. end stage renal disease, ESRD) koji zahteva hemodijalizu (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh-Turcotte [CPT] klasa A, B ili C) (videti odeljak 5.2). Bezbednost i efikasnost sofosbuvira/ledipasvira ustanovljene su kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom (videti odeljak 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Harvoni kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

4 od 37

Za oralnu upotrebu.

Pacijentima treba savetovati da progutaju celu tabletu, sa hranom ili bez nje. Zbog gorkog ukusa, ne preporučuje se žvakanje ili drobljenje film tablete (videti odeljak 5.2).

4.3. Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Istovremena primena sa rosuvastatinom (videti odeljak 4.5).

Upotreba sa snažnim P-gp induktorima

Lekovi koji su snažni induktori P-glikoproteina (P-gp) u crevima (rifampicin, rifabutin, kantarion [Hypericum perforatum], karbamazepin, fenobarbital i fenitoin). Istovremena primena će značajno smanjiti koncentraciju leka sofosbuvira i ledipasvira u plazmi i može da dovede do gubitka efikasnosti leka Harvoni (videti odeljak 4.5).

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Lek Harvoni se ne sme primenjivati istovremeno sa drugim lekovima koji sadrže sofosbuvir.

Genotip-specifično delovanje

Za preporučene režime kod različitih genotipova HCV-a, videti odeljak 4.2. Za virusološku i kliničku aktivnost specifičnu za genotip, videti odeljak 5.1.

Klinički podaci koji podržavaju upotrebu leka Harvoni kod pacijenata inficiranih HCV-om genotipa 3 su ograničeni (videti odeljak 5.1). Relativna efikasnost 12-nedeljnog režima koji se sastoji od sofosbuvira/ledipasvira + ribavarina u poređenju sa 24-nedeljnim režimom sofosbuvirom + ribavirinom nije ispitana. Konzervativna 24- nedeljna terapija savetuje se kod svih prethodno lečenih pacijenata sa genotipom 3 i pacijenata sa genotipom 3 i cirozom koji prethodno nisu bili lečeni (videti odeljak 4.2).

Klinički podaci koji podržavaju upotrebu leka Harvoni kod pacijenata inficiranih HCV-om genotipa 2 i 6 su ograničeni (videti odeljak 5.1).

Teška bradikardija i srčani blok

Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka zabeleženi su kada se lek Harvoni koristi istovremeno sa amjodaronom i drugim lekovima koji smanjuju brzinu rada srca ili bez njih. Mehanizam nije utvrđen.

Istovremena primena amjodarona bila je ograničena tokom kliničkog razvoja sofosbuvira uz direktno delujuće antivirusne lekove (eng. direct-acting antivirals, DAA). Slučajevi su potencijalno opasni po život, zato se amjodaron sme koristiti samo kod bolesnika koji primaju Harvoni u slučajevima kada se drugi zamenski antiaritmici ne podnose ili su kontraindikovani.

Ako se istovremena primena amjodarona smatra neophodnom, preporučuje se da se pacijent pažljivo prati na početku uzimanja leka Harvoni. Pacijente za koje je utvrđeno da su pod visokim rizikom od bradiaritmije treba kontinuirano pratiti tokom 48 časova u odgovarajućem kliničkom okruženju.

Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona, treba takođe sprovesti odgovarajuće praćenje pacijenata koji

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

5 od 37

su prekinuli uzimanje amjodarona unutar nekoliko poslednjih meseci, a započeće terapiju lekom Harvoni.

Sve pacijente koji primaju lek Harvoni u kombinaciji sa amjodaronom i drugim lekovima koji smanjuju brzinu rada ili bez njih treba takođe upozoriti na simptome bradikardije i srčanog bloka i treba im savetovati da hitno potraže lekarski savet ukoliko osete iste.

Terapija pacijenata prethodno izloženih antivirusnim lekovima sa direktnim delovanjem na HCV

U većini slučajeva, kod pacijenata kod kojih je lečenje sofosbuvirom/ledipasvirom bilo neuspešno vidi se selekcija mutacija rezistentnih na NS5A, koje značajno smanjuju osetljivost na ledipasvir (videti odeljak 5.1). Ograničeni podaci pokazuju da takve NS5A mutacije ne nestaju tokom dugoročnog praćenja. Trenutno nema podataka koji podržavaju efikasnost ponovnog lečenja pacijenata kod kojih su sofosbuvir/ledipasvir bili neuspešni pomoću režima koji sadrži inhibitor NS5A. Slično tome, trenutno nema podataka koji podržavaju efikasnost inhibitora proteaze NS3/4A kod pacijenata kod kojih je prethodna terapija, koja je uključivala inhibitor proteaze NS3/4A, bila neuspešna. Zbog toga takvi pacijenti mogu zavisiti od drugih klasa lekova za uklanjanje infekcije HCV-om. Stoga treba razmotriti dugotrajnije lečenje pacijenata kod kojih dalja mogućnost ponovnog lečenja nije sigurna.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Bezbednost leka Harvoni nije procenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] < 30 mL/min/1,73 m2) ili završnim stadijumom bolesti bubrega (ESRD) koji zahteva hemodijalizu. Kada se lek Harvoni koristi u kombinaciji sa ribavirinom, pročitajte takođe Sažetak karakteristika leka za ribavirin kod pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCl) < 50 mL/min (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa dekompenzovanom cirozom i/ili koji čekaju transplantaciju jetre ili posle transplantacije jetre

Nije ispitana efikasnost sofosbuvira/ledipasvira kod pacijenata koji su inficirani genotipom 5 i genotipom 6 HCV-a i koji imaju dekompenzovanu cirozu jetre i/ili koji čekaju transplantaciju jetre ili nakon transplantacije. Terapiju lekom Harvoni treba odrediti prema proceni potencijalne koristi i rizika kod svakog pojedinačnog pacijenta.

Primena sa umerenim induktorima P-gp

Lekovi koji su umereni induktori P-glikoproteina (P-gp) u crevima (npr. okskarbazepin) mogu da smanje koncentraciju sofosbuvira i ledipasvira u plazmi, što može dovesti do smanjenog terapijskog efekta leka Harvoni. Ne preporučuje se istovremena primena ovih lekova i leka Harvoni (videti odeljak 4.5).

Primena sa određenim antiretrovirusnim režimima lečenja HIV-a

Pokazalo se da lek Harvoni povećava izloženost tenofoviru, naročito kada se primenjuje zajedno sa režimom lečenja HIV-a koji sadrži tenofovir dizoproksil fumarat i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Bezbednost tenofovir dizoproksil fumarata kada se primenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač nije ustanovljena. Potrebno je uzeti u obzir moguće rizike i koristi povezane sa istovremenom primenom leka Harvoni i tablete sa fiksnom kombinacijom doza elvitegravira/kobicistata/emtricitabina/tenofovir dizoproksil fumarata ili tenofovir dizoproksil fumarata koji se daje zajedno sa pojačanim inhibitorom HIV proteaze (npr. atazanavirom ili darunavirom), naročito kod pacijenata sa povećanim rizikom od poremećaja funkcije bubrega. Pacijente koji primaju lek Harvoni istovremeno sa elvitegravirom/kobicistatom/emtricitabinom/tenofovir dizoproksil fumaratom ili tenofovir dizoproksil fumaratom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze treba pratiti zbog neželjenih reakcija povezanih sa tenofovirom. Pročitajte Sažetke karakteristika leka za tenofovir dizoproksil fumarat, emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarat ili elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

6 od 37

dizoproksil fumarat za preporuke o praćenju funkcije bubrega.

Primena sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze

Istovremena upotreba leka Harvoni i inhibitora HMG-CoA reduktaze (statina) može značajno povećati koncentraciju statina, što povećava rizik od miopatije i rabdomiolize (videti odeljak 4.5).

Istovremena infekcija HCV/HBV (virusom hepatitisa B)

Nema podataka o upotrebi leka Harvoni kod pacijenata sa istovremenom infekcijom virusima HCV/HBV.

Pedijatrijska populacija

Lek Harvoni se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina zato što njegova bezbednost i efikasnost nisu ustanovljene u ovoj populaciji.

Pomoćne supstance

Lek Harvoni sadrži azo boju Sunset Yellow FCF Aluminium Lake (E110) koja može da izazove alergijske reakcije. Takođe, ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Budući da lek Harvoni sadrži sofosbuvir i ledipasvir, sve interakcije koje su utvrđene sa ove dve aktivne supstance zasebno mogu nastati i sa lekom Harvoni.

Mogućnost uticaja leka Harvoni na druge lekove

Ledipasvir je in vitro inhibitor transportera lekova P-gp i proteina rezistencije na kancer dojke (eng. breast cancer resistance protein, BCRP), pa može da poveća crevnu resorpciju istovremeno primenjenih supstrata ovih transportera. In vitro podaci pokazuju da ledipasvir može biti slab induktor metaboličkih enzima kao što su CYP3A4, CYP2C i UGT1A1. Koncentracije u plazmi jedinjenja koji su supstrati ovih enzima mogu biti smanjene kad se oni primjenjuju istovremeno sa sofosbuvirom/ledipasvirom. In vitro, ledipasvir inhibira crevne enzime CYP3A4 i UGT1A1. Lekove sa malom terapijskom širinom i koje metabolišu ovi izoenzimi treba koristiti sa oprezom i pažljivo pratiti.

Mogućnost uticaja drugih lekova na lek Harvoni

Sofosbuvir i ledipasvir su supstrati transportera lekova P-gp i BCRP, dok GS-331007 to nije.

Lekovi koji su snažni induktori P-gp (rifampicin, rifabutin, kantarion, karbamazepin, fenobarbital i fenitoin) mogu značajno da smanje koncentracije sofosbuvira i ledipasvira u plazmi i tako da dovedu do smanjenog terapijskog dejstva sofosbuvira/ledipasvira i zato su kontraindikovani za primenu sa lekom Harvoni (videti odeljak 4.3). Lekovi koji su umereni induktori P-gp u crevima (npr. okskarbazepin) mogu da smanje koncentraciju sofosbuvira i ledipasvira u plazmi, što može dovesti do smanjenog terapijskog dejstva leka Harvoni. Ne preporučuje se istovremena primena ovih lekova i leka Harvoni (videti odeljak 4.4) . Istovremena primena sa lekovima koji inhibiraju P-gp i/ili BCRP može da poveća koncentracije sofosbuvira i ledipasvira u plazmi bez povećanja koncentracije GS -331007 u plazmi; Harvoni se može istovremeno primenjivati sa inhibitorima P-gp i/ili BCRP. Ne očekuju se klinički značajne interakcije lekova sa sofosbuvirom/ledipasvirom posredovane enzimima CYP450 ili UGT1A1.

Interakcije između leka Harvoni i drugih lekova

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

7 od 37

U tabeli 3 prikazana je lista ustanovljenih ili potencijalno klinički značajnih interakcija lekova (gde je 90%-tni interval pouzdanosti [IP] odnos geometrijske srednje vrednosti najmanjih kvadrata [eng. geometric least-squares mean, GLSM] bio unutar „↔“, iznad „↑“, ili ispod „↓“ unapred određenih granica ekvivalencije). Opisane interakcije lekova zasnivaju se na ispitivanjima sprovedenim sa sofosbuvirom/ledipasvirom ili sofosbuvirom i ledipasvirom kao pojedinačnim supstancama, ili su predviđene interakcije lekova koje mogu da nastanu sa sofosbuvirom/ledipasvirom. Tabela nije sveobuhvatna.

Tabela 3: Interakcije između leka Harvoni i drugih lekova

Lekovi prema terapijskim    Dejstva na kencentracije     Preporuke  u  vezi  sa  istovremenom  primenom

oblastima                                  lekova. Srednja vrednost    leka Harvoni

odnosa   (90%    interval

pouzdanosti)   za     PIK,

Cmax, Cmina,b

LEKOVI KOJI SMANJUJU KISELOST

Antacidi

Npr.aluminijumiliInterakcija nije ispitivana. 
magnezijum-hidroksid;Očekivano: 
kalcijum-karbonat  ↓ Ledipasvir 
     ↔ Sofosbuvir 
     ↔ GS-331007 
     (Porast želudačne pH) 
Antagonisti H2-receptora  
Famotidin   Ledipasvir 
(40 mgpojedinačna doza)/↓ Cmax 0,80 (0,69, 0,93) 
ledipasvir  (90 mg↔ PIK 0,89 (0,76, 1,06) 
pojedinačna  doza)c/  
sofosbuvir(400 mgSofosbuvir 
pojedinačna doza)c, d  ↑ Cmax 1,15 (0,88, 1,50) 
Famotidin doziran↔ PIK 1,11 (1,00, 1,24) 
   
istovremenosa lekomGS-331007 
Harvonid   ↔ Cmax 1,06 (0,97, 1,14) 
     ↔ PIK 1,06 (1,02, 1,11) 
Cimetidine   (Porast želudačne pH) 
Nizatidine     
Ranitidine     

Rastvorljivost ledipasvira smanjuje se sa povećanjem pH. Očekuje se da će lekovi koji povećavaju želudačnu pH smanjiti koncentraciju ledipasvira.

Preporučuje se odvojena primena antacida i leka Harvoni u razmaku od 4 časa.

Antagonisti H2-receptora mogu se primeniti istovremeno sa lekom Harvoni ili u nekom vremenskom razmaku od leka Harvoni u dozi koja ne prelazi doze uporedive sa dozom famotidina od 40 mg dva puta dnevno.

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

8 od 37

 Famotidin   Ledipasvir   
 (40 mgpojedinačna  doza)/ ↓ Cmax 0,83 (0,69, 1,00)   
 ledipasvir (90 mg ↔ PIK 0,98 (0,80, 1,20)   
 pojedinačna doza)c/     
 sofosbuvir (400 mg Sofosbuvir   
 pojedinačna doza)c, d ↔ Cmax 1,00 (0,76, 1,32)   
 Famotidin doziran ↔ PIK 0,95 (0,82, 1,10)   
       
 12 časova pre leka Harvonid GS-331007   
      ↔ Cmax 1,13 (1,07, 1,20)   
      ↔ PIK 1,06 (1,01, 1,12)   
      (Porast želudačne pH)   
 Inhibitori protonske pumpe    
 Omeprazol   Ledipasvir   
 (20 mgjednomdnevno)/ ↓ Cmax 0,89 (0,61, 1,30)Doze inhibitora protonske pumpe uporedive su sa  
 ledipasvir (90 mg ↓ PIK 0,96 (0,66, 1,39)dozom  omeprazola  od 20  mg  mogu  se primeniti  
 pojedinačna doza)c/  istovremeno sa lekom Harvoni. Inhibitori protonske  
 sofosbuvir (400 mg Sofosbuvirpumpe ne smeju se uzeti pre leka Harvoni.  
 pojedinačna doza)c  ↔ Cmax 1,12 (0,88, 1,42)   
 Omeprazol doziran ↔ PIK 1,00 (0,80, 1,25)   
       
 istovremenosalekom GS-331007   
 Harvoni    ↔ Cmax 1,14 (1,01, 1,29)   
 Lansoprazole   ↔ PIK 1,03 (0,96, 1,12)   
        
 Rabeprazole   (Porast želudačne pH)   
 Pantoprazole       
 Esomeprazole       
 ANTIARITMICI      
 Amjodaron   Interakcija nije ispitivana.Koristiti  samo  ako  nije  dostupna  ni  jedna  druga  
       alternativa. Preporučuje se pažljivo praćenje ako se  
       ovaj  lek  primenjuje  sa  lekom  Harvoni  (videti  
       odeljke 4.4 i 4.8)  
 Digoksin   Interakcija nije ispitivana.Istovremena primena leka Harvoni sa digoksinom  
      Očekivano:može povećati koncentraciju digoksina. Potreban je  
      ↑ Digoksinoprez   i   preporučuje   se   praćenje   terapijskih  
      ↔ Ledipasvirkoncentracija   digoksina   kada   se   primenjuje  
      ↔ Sofosbuviristovremeno sa lekom Harvoni.  
      ↔ GS-331007   
      (Inhibicija P-gp)   
 ANTIKOAGULANSI    
 Dabigatran eteksilat Interakcija nije ispitivana.Preporučuje se kliničko praćenje, u kojem se traže  
      Očekivano:znakovi  krvarenja  i  anemije,  kada  se  dabigatran  
      ↑ Dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa lekom Harvoni.  
      ↔ LedipasvirPomoću  testova  koagulacije  mogu  se  prepoznati  
      ↔ Sofosbuvirpacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja zbog  
      ↔ GS-331007povećane izloženosti dabigatranu.  
      (Inhibicija P-gp)   
       
 Broj rešenja: 515-01-04299-15-001od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg) 
          
      9 od 37 

ANTIKONVULZIVI

KarbamazepinInterakcija nije ispitivana.Primena  leka  Harvoni  je  kontraindikovana  sa 
FenobarbitalOčekivano:karbamazepinom,   fenobarbitalomifenitoinom, 
Fenitoin↓ Ledipasvirsnažnim  induktorima  intestinalnog  P-gp  (videti 
 ↓ Sofosbuvirodeljak 4.3).     
 ↔ GS-331007      
 (Indukcija P-gp)      
OkskarbazepinInterakcija nije ispitivana.Očekuje se da će istovremena primena leka Harvoni 
 Očekivano:saokskarbazepinomsmanjiti koncentraciju 
 ↓ Ledipasvirsofosbuvira i ledipasvira što dovodi do smanjenog 
 ↓ Sofosbuvirterapijskog dejstva leka Harvoni. Ne preporučuje se 
 ↔ GS-331007istovremenaprimenaovihlekova(videti 
 (Indukcija P-gp)odeljak 4.4).     
       
ANTIMIKOBAKTERIJSKI LEKOVI      
Rifampicin (600 mg jednomInterakcija nije ispitivana.Primena  leka  Harvoni  kontraindikovana  je  sa 
dnevno)/  ledipasvir  (90 mgOčekivano:primenomrifampicina,snažnoginduktora 
pojedinačna doza)dRifampicinintestinalnog P-gp (videti odeljak 4.3).  
 ↔ Cmax      
 ↔ PIK      
 ↔ Cmin      

Zapaženo:

Ledipasvir

  • Cmax 0,65 (0,56, 0,76)
  • PIK 0,41 (0,36, 0,48)
  (Indukcija P-gp)
Rifampicin (600 mg jednomInterakcija nije ispitivana.
dnevno)/sofosbuvirOčekivano:
(400 mg pojedinačna doza)dRifampicin
  • Cmax
  • PIK
  • Cmin

Zapaženo:

Sofosbuvir

  • Cmax 0,23 (0,19, 0,29)
  • PIK 0,28 (0,24, 0,32)

GS-331007

  • Cmax 1,23 (1,14, 1,34)
  • PIK 0,95 (0,88, 1,03)
 (Indukcija P-gp)     
RifabutinInterakcija nije ispitivana.  
Primena  leka  Harvoni  je  kontraindikovana  sa 
RifapentinOčekivano:primenomrifabutina,snažnoginduktora 
 ↓ Ledipasvirintestinalnog P-gp (videti odeljak 4.3).  

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

10 od 37

    ↓ Sofosbuvir  
    ↔ GS-331007Očekuje se da će istovremena primena leka Harvoni 
     sa rifapentinom smanjiti koncentraciju sofosbuvira i 
    (Indukcija P-gp)ledipasvira,  što  dovodi do  smanjenog  terapijskog 
     dejstva   leka   Harvoni.   Ne   preporučuje   se 
     istovremena primena ovih lekova. 
    
LEKOVI PROTIV HCV-a   
Simeprevir (150 mg jednomSimeprevirKoncentracije sofosbuvira, ledipasvira i simeprevira 
dnevno)/ledipasvir  (30 mg↑ Cmax 2,61 (2,39, 2,86)povećane   su   kada   se   simeprevir   primenjuje 
jednom dnevno) ↑ PIK 2,69 (2,44, 2,96)istovremeno sa lekom Harvoni. Ne preporučuje se 
    Ledipasvirnjihova istovremena primena. 
      
    ↑ Cmax 1,81 (1,69, 2,94)  
Simeprevirh ↑ PIK 1,92 (1,77, 2,07)  
 Simeprevir  
    ↔ Cmax 0,96 (0,71, 1,30)  
    ↔ PIK 0,94 (0,67, 1,33)  
    Sofosbuvir  
    ↑ Cmax 1,91 (1,26, 2,90)  
    ↑ PIK 3,16 (2,25, 4,44)  
    GS-331007  
    ↓ Cmax 0,69 (0,52, 0,93)  
    ↔ PIK 1,09 (0,87, 1,37)  
HIV ANTIVIRUSNI LEKOVI: INHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE 
Efavirenz/emtricitabin/Efavirenz  
tenofovir dizoproksil↔ Cmax 0,87 (0,79, 0,97)Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili 
fumarat   ↔ PIK 0,90 (0,84, 0,96)efavirenza  /  emtricitabina  /  tenofovir  dizoproksil 
(600 mg/ 200 mg/300 mg/↔ Cmin 0,91 (0,83, 0,99)fumarata. 
jednom dnevno)/ledipasvir   
(90 mgjednomdnevno)c/Emtricitabin  
sofosbuvir (400 mg jednom↔ Cmax 1,08 (0,97, 1,21)  
dnevno)c, d  ↔ PIK 1,05 (0,98, 1,11)  
    ↔ Cmin 1,04 (0,98, 1,11)  
    Tenofovir  
    ↑ Cmax 1,79 (1,56, 2,04)  
    ↑ PIK 1,98 (1,77, 2,23)  
    ↑ Cmin 2,63 (2,32, 2,97)  
    Ledipasvir  
    ↓ Cmax 0,66 (0,59, 0,75)  
    ↓ PIK 0,66 (0,59, 0,75)  
    ↓ Cmin 0,66 (0,57, 0,76)  
    Sofosbuvir  
    ↔ Cmax 1,03 (0,87, 1,23)  
    ↔ PIK 0,94 (0,81, 1,10)  
    GS-331007  

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

11 od 37

   ↔ Cmax 0,86 (0,76, 0,96) 
   ↔ PIK 0,90 (0,83, 0,97) 
   ↔ Cmin 1,07 (1,02, 1,13) 
Emtricitabin/rilpivirin/Emtricitabin 
tenofovirdizoproksil↔ Cmax 1,02 (0,98, 1,06)Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili
fumarat  ↔ PIK 1,05 (1,02, 1,08)emtricitabina  /  rilpirivina  /  tenofovir  dizoproksil
(200 mg/25 mg/300 mg↔ Cmin 1,06 (0,97, 1,15)fumarata.
jednom dnevno)/  ledipasvir  
(90 mgjednomdnevno)c/Rilpivirin 
sofosbuvir (400 mg jednom↔ Cmax 0,97 (0,88, 1,07) 
dnevno)c, d ↔ PIK 1,02 (0,94, 1,11) 
   ↔ Cmin 1,12 (1,03, 1,21) 
   Tenofovir 
   ↔ Cmax 1,32 (1,25, 1,39) 
   ↑ PIK 1,40 (1,31, 1,50) 
   ↑ Cmin 1,91 (1,74, 2,10) 
   Ledipasvir 
   ↔ Cmax 1,01 (0,95, 1,07) 
   ↔ PIK 1,08 (1,02, 1,15) 
   ↔ Cmin 1,16 (1,08, 1,25) 
   Sofosbuvir 
   ↔ Cmax 1,05 (0,93, 1,20) 
   ↔ PIK 1,10 (1,01, 1,21) 
   GS-331007 
   ↔ Cmax 1,06 (1,01, 1,11) 
   ↔ PIK 1,15 (1,11, 1,19) 
   ↔ Cmin 1,18 (1,13, 1,24) 
Abakavir/ lamivudinAbakavirNije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili
(600 mg/300 mgjednom↔ Cmax 0,92 (0,87, 0,97)abakavira / lamivudina.
dnevno)/ledipasvir  (90 mg↔ PIK 0,90 (0,85, 0,94) 
jednom dnevno)c/  
sofosbuvir (400 mg jednomLamivudin 
dnevno)c, d ↔ Cmax 0,93 (0,87, 1,00) 
   ↔ PIK 0,94 (0,90, 0,98) 
   ↔ Cmin 1,12 (1,05, 1,20) 
   Ledipasvir 
   ↔ Cmax 1,10 (1,01, 1,19) 
   ↔ PIK 1,18 (1,10, 1,28) 
   ↔ Cmin 1,26 (1,17, 1,36) 
   Sofosbuvir 
   ↔ Cmax 1,08 (0,85, 1,35) 
   ↔ PIK 1,21 (1,09, 1,35) 
   GS-331007 
   ↔ Cmax 1,00 (0,94, 1,07) 
   ↔ PIK 1,05 (1,01, 1,09) 

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

12 od 37

↔ Cmin 1,08 (1,01, 1,14)

HIV ANTIVIRUSNI LEKOVI: INHIBITORI HIV PROTEAZE

AtazanavirpojačanAtazanavir     
ritonaviromjednom↔ Cmax 1,07 (1,00, 1,15)Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili 
(300 mg/100 mg↔ PIK 1,33 (1,25, 1,42)atazanavira (pojačanog ritonavirom).  
dnevno)/ledipasvir  (90 mg↑ Cmin 1,75 (1,58, 1,93)Zakombinacijutenofovir/emtricitabin+ 
jednom dnevno)c/  
sofosbuvir (400 mg jednomLedipasviratazanavir/ritonavir pogledajte u nastavku.  
dnevno)c, d ↑ Cmax 1,98 (1,78, 2,20)     
   ↑ PIK 2,13 (1,89, 2,40)     
   ↑ Cmin 2,36 (2,08, 2,67)     
   Sofosbuvir     
   ↔ Cmax 0,96 (0,88, 1,05)     
   ↔ PIK 1,08 (1,02, 1,15)     
   GS-331007     
   ↔ Cmax 1,13 (1,08, 1,19)     
   ↔ PIK 1,23 (1,18, 1,29)     
   ↔ Cmin 1,28 (1,21, 1,36)     
AtazanavirpojačanAtazanavir     
ritonavirom(300 mg/↔ Cmax 1,07 (0,99, 1,14)Kad se daje sa tenofovir dizoproksil fumaratom koji 
100 mg jednom↔ PIK 1,27 (1,18, 1,37)se koristi zajedno sa atazanavirom/ritonavirom, lek 
dnevno) + emtricitabin/↑ Cmin 1,63 (1,45, 1,84)Harvoni će povećati koncentraciju tenofovira.  
tenofovirdizoproksil      
fumarat(200 mg/300 mgRitonavirBezbednost tenofovir dizoproksil fumarata kada se 
jednom dnevno)/  ledipasvir↔ Cmax 0,86 (0,79, 0,93)primenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač 
(90 mgjednomdnevno)c/↔ PIK 0,97 (0,89, 1,05)(npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena.  
sofosbuvir (400 mg jednom↑ Cmin 1,45 (1,27, 1,64)Ovu kombinaciju treba primenjivati sa oprezom uz 
dnevno)c, d   
Dozirano istovremenofEmtricitabinčesto praćenje funkcije bubrega, ako nisu dostupne 
↔ Cmax 0,98 (0,94, 1,02)druge alternative (videti odeljak 4.4).  
   ↔ PIK 1,00 (0,97, 1,04)     
   ↔ Cmin 1,04 (0,96, 1,12)Koncentracije atazanavira su takođe povećane, uz 
    rizik od povećanja vrednosti bilirubina/žutice. Taj je 
   Tenofovirrizik još i  veći ako se,  kao deo terapije HCV-a, 
   ↑ Cmax 1,47 (1,37, 1,58)koristi ribavirin.   
   ↔ PIK 1,35 (1,29, 1,42)     
   ↑ Cmin 1,47 (1,38, 1,57)     

Ledipasvir

  • Cmax 1,68 (1,54, 1,84)
  • PIK 1,96 (1,74, 2,21)
  • Cmin 2,18 (1,91, 2,50)

Sofosbuvir

  • Cmax 1,01 (0,88, 1,15)
  • PIK 1,11 (1,02, 1,21)

GS-331007

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

13 od 37

   ↔ Cmax 1,17 (1,12, 1,23)     
   ↔ PIK 1,31 (1,25, 1,36)     
   ↑ Cmin 1,42 (1,34, 1,49)     
        
DarunavirpojačanDarunavir     
ritonaviromjednom↔ Cmax 1,02 (0,88, 1,19)     
(800 mg/100 mg↔ PIK 0,96 (0,84, 1,11)     
dnevno)/ledipasvir  (90 mg↔ Cmin 0,97 (0,86, 1,10)Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili 
jednom dnevno)d   
   Ledipasvirdarunavira (pojačanog ritonavirom).  
   ↑ Cmax 1,45 (1,34, 1,56)Zakombinacijutenofovir/emtricitabin+ 
   ↑ PIK 1,39 (1,28, 1,49) 
Darunavirpojačan↑ Cmin 1,39 (1,29, 1,51)darunavir/ritonavir, molimo Vas viditi u nastavku.  
Darunavir     
ritonaviromjednom↔ Cmax 0,97 (0,94, 1,01)     
(800 mg/100 mg↔ PIK 0,97 (0,94, 1,00)     
dnevno)/sofosbuvir↔ Cmin 0,86 (0,78, 0,96)     
(400 mg jednom dnevno)Sofosbuvir     
        
   ↑ Cmax 1,45 (1,10, 1,92)     
   ↑ PIK 1,34 (1,12, 1,59)     
   GS-331007     
   ↔ Cmax 0,97 (0,90, 1,05)     
   ↔ PIK 1,24 (1,18, 1,30)     
DarunavirpojačanDarunavir     
ritonavirom(800 mg/↔ Cmax 1,01 (0,96, 1,06)Kada se  daje sa darunavirom/ritonavirom  koji se 
100 mg jednom↔ PIK 1,04 (0,99, 1,08)koristi zajedno sa tenofovir dizoproksil fumaratom, 
dnevno) + emtricitabin/↔ Cmin 1,08 (0,98, 1,20)Harvoni će povećati koncentraciju tenofovira.  
tenofovirdizoproksil      
fumarat(200 mg/300 mgRitonavirBezbednost tenofovir dizoproksil fumarata kada se 
jednom dnevno)/  ledipasvir↔ Cmax 1,17 (1,01, 1,35)primenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač 
(90 mgjednomdnevno)c/↔ PIK 1,25 (1,15, 1,36)(npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena.  
sofosbuvir (400 mg jednom↑ Cmin 1,48 (1,34, 1,63)Ovu kombinaciju treba koristiti sa oprezom uz često 
dnevno)c, d   
   Emtricitabinpraćenje funkcije bubrega, ako nisu dostupne druge 
Dozirano istovremenof↔ Cmax 1,02 (0,96, 1,08)alternative (videti odeljak 4.4).  
↔ PIK 1,04 (1,00, 1,08)     
   ↔ Cmin 1,03 (0,97, 1,10)     
   Tenofovir     
   ↑ Cmax 1,64 (1,54, 1,74)     
   ↑ PIK 1,50 (1,42, 1,59)     
   ↑ Cmin 1,59 (1,49, 1,70)     
   Ledipasvir     
   ↔ Cmax 1,11 (0,99, 1,24)     
   ↔ PIK 1,12 (1,00, 1,25)     
   ↔ Cmin 1,17 (1,04, 1,31)     
   Sofosbuvir     
   ↓ Cmax 0,63 (0,52, 0,75)     

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

14 od 37

     ↓ PIK 0,73 (0,65, 0,82)  
     GS-331007  
     ↔ Cmax 1,10 (1,04, 1,16)  
     ↔ PIK 1,20 (1,16, 1,24)  
     ↔ Cmin 1,26 (1,20, 1,32)  
Lopinavir pojačansaInterakcija nije ispitivana.  
ritonavirom + emtricitabin/Očekivano:Kada  se  daje  sa  lopinavirom/ritonavirom  koji  se 
tenofovir dizoproksil↑ Lopinavirkoristi zajedno sa tenofovir dizoproksil fumaratom, 
fumaratom   ↑ Ritonaviročekuje  se da  će  Harvoni  povećati  koncentraciju 
     ↔ Emtricitabintenofovira. 
       
     ↑ TenofovirBezbednost tenofovir dizoproksil fumarata kada se 
      primenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač 
     ↑ Ledipasvir(npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena. 
     ↔ Sofosbuvir  
     ↔ GS-331007Ovu kombinaciju treba koristiti sa oprezom uz često 
      praćenje funkcije bubrega, ako nisu dostupne druge 
      alternative (videti odeljak 4.4). 
Tipranavir pojačansaInterakcija nije ispitivana.Očekuje se da će istovremena primena leka Harvoni 
ritonavirom   Očekivano:sa  tipranavirom  (pojačanim  ritonavirom)  smanjiti 
     ↓ Ledipasvirkoncentraciju   ledipasvira   i   tako   dovesti   do 
     ↓ Sofosbuvirsmanjenog  terapijskog  dejstva  leka  Harvoni.  Ne 
     ↔ GS-331007preporučuje se njihova istovremena primena. 
     (Indukcija P-gp)  
HIV ANTIVIRUSNI LEKOVI: INHIBITORI INTEGRAZE 
Raltegravir   RaltegravirNije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili 
(400 mg dva puta dnevno)/↓ Cmax 0,82 (0,66, 1,02)raltegravira. 
ledipasvir(90 mgjednom↔ PIK 0,85 (0,70, 1,02)  
dnevno)d    ↑ Cmin 1,15 (0,90, 1,46)  
     Ledipasvir  
     ↔ Cmax 0,92 (0,85, 1,00)  
     ↔ PIK 0,91 (0,84, 1,00)  
Raltegravir   ↔ Cmin 0,89 (0,81, 0,98)  
   Raltegravir  
(400 mg dva puta dnevno)/↓ Cmax 0,57 (0,44, 0,75)  
sofosbuvir (400 mg jednom↓ PIK 0,73 (0,59, 0,91)  
dnevno)d    ↔ Cmin 0,95 (0,81, 1,12)  
     Sofosbuvir  
     ↔ Cmax 0,87 (0,71, 1,08)  
     ↔ PIK 0,95 (0,82, 1,09)  
     GS-331007  
     ↔ Cmax 1,09 (0,99, 1,19)  
     ↔ PIK 1,02 (0,97, 1,08)  
Elvitegravir/kobicistat/Interakcija nije ispitivana.  
emtricitabin/ tenofovirOčekivano:Kada   se   daje   sa   elvitegravirom/kobicistatom/ 
dizoproksil fumarat  ↔ Emtricitabinemtricitabinom/tenofovir  dizoproksil   fumaratom, 
(150 mg/150 mg/200 mg/↑ Tenofoviročekuje se da će lek Harvoni povećati koncentraciju 

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

15 od 37

300 mgjednomdnevno)/Zapaženo: tenofovira.       
ledipasvir(90 mgjednom         
dnevno)c/sofosbuvirElvitegravir Bezbednost tenofovir dizoproksil fumarata kada se 
(400 mg jednom dnevno)c↔ Cmax 0,88 (0,82, 0,95)primenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač 
   ↔ PIK 1,02 (0,95, 1,09)(npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena.  
   ↑ Cmin 1,36 (1,23, 1,49)Ovu kombinaciju treba koristiti sa oprezom uz često 
      
   Kobicistat praćenje funkcije bubrega, ako nisu dostupne druge 
   ↔ Cmax 1,25 (1,18, 1,32)alternative (videti odeljak 4.4).    
   ↑ PIK 1,59 (1,49, 1,70)        
   ↑ Cmin 4,25 (3,47, 5,22)        
   Ledipasvir         
   ↑ Cmax 1,63 (1,51, 1,75)        
   ↑ PIK 1,78 (1,64, 1,94)        
   ↑ Cmin 1,91 (1,76, 2,08)        
   Sofosbuvir         
   ↑ Cmax 1,33 (1,14, 1,56)        
   ↑ PIK 1,36 (1,21, 1,52)        
   GS-331007         
   ↑ Cmax 1,33 (1,22, 1,44)        
   ↑ PIK 1,44 (1,41, 1,48)        
   ↑ Cmin 1,53 (1,47, 1,59)        
Dolutegravir Interakcija nije ispitivana.Nije potrebno prilagođavanje doze    
   Očekivano:         
   ↔ Dolutegravir        
   ↔ Ledipasvir         
   ↔ Sofosbuvir         
   ↔ GS-331007         
BILJNI SUPLEMENTI          
Kantarion Interakcija nije ispitivana.Primena  leka  Harvoni  je  kontraindikovana  sa 
   Očekivano: kantarionom, snažnim induktorom intestinalnog P- 
   ↓ Ledipasvir gp (videti odeljak 4.3).      
   ↓ Sofosbuvir         
   ↔ GS-331007         
   (Indukcija P-gp)        
INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE         
Rosuvastating ↑ Rosuvastatin IstovremenaprimenalekaHarvonisa 
     rosuvastatinommožeznačajnopovećati 
   (Inhibicijatransporterakoncentraciju rosuvastatina (PIK povećana nekoliko 
   leka OATP i BCRP)puta),  što  je povezano  sa  povećanim  rizikom  od 
     miopatije,  uključujućirabdomiolizu.  Istovremena 
     primena   leka   Harvoni   sa   rosuvastatinom   je 
     kontraindikovana (videti odeljak 4.3).   
Pravastating ↑ Pravastatin Istovremena primena leka Harvoni sa pravastatinom 
     može značajno povećati koncentraciju pravastatina, 
     što je povezano sa povećanim rizikom od miopatije. 
     Kod  ovih  pacijenata  se  preporučuje  klinička  i 
     biohemijska   kontrolaimožebitipotrebno 

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

16 od 37

      prilagođavanje doze (videti odeljak 4.4).  
 Drugi statini   Očekivano:Ne  mogu  se  isključiti  interakcije  sa  drugim  
     ↑ Statiniinhibitorima   reduktaze   HMG-CoA.   Kada   se  
      primenjuju istovremeno sa lekom Harvoni, potrebno  
      je  razmotriti  smanjenu  dozu  statina  i  sprovoditi  
      pažljivo  praćenje  zbog  neželjenih  reakcija  statina  
      (vidjeti odeljak 4.4).  
 OPIOIDNI ANALGETICI    
 Metadon   Interakcija nije ispitivana.Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili  
     Očekivano:metadona.  
     ↔ Ledipasvir   
 Metadon   R-metadon   
 (terapijaodržavanja ↔ Cmax 0,99 (0,85, 1,16)   
 metadonom[30do ↔ PIK 1,01 (0,85, 1,21)   
 130 mg/dnevno])/  ↔ Cmin 0,94 (0,77, 1,14)   
 sofosbuvir (400 mg jednom     
 dnevno)d   S-metadon   
     ↔ Cmax 0,95 (0,79, 1,13)   
     ↔ PIK 0,95 (0,77, 1,17)   
     ↔ Cmin 0,95 (0,74, 1,22)   
     Sofosbuvir   
     ↓ Cmax 0,95 (0,68, 1,33)   
     ↑ PIK 1,30 (1,00, 1,69)   
     GS-331007   
     ↓ Cmax 0,73 (0,65, 0,83)   
     ↔ PIK 1,04 (0,89, 1,22)   
 IMMUNOSUPRESIVI    
 Ciklosporing   Interakcija nije ispitivana.Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili  
     Očekivano:ciklosporina.  
     ↑ Ledipasvir   
     ↔ Ciclosporin   
 Ciklosporin   Ciklosporin   
 (600 mg pojedinačna doza)/ ↔ Cmax 1,06 (0,94, 1,18)   
 sofosbuvir(400 mg ↔ PIK 0,98 (0,85, 1,14)   
 pojedinačna doza)h  Sofosbuvir   
        
     ↑ Cmax 2,54 (1,87, 3,45)   
     ↑ PIK 4,53 (3,26, 6,30)   
     GS-331007   
     ↓ Cmax 0,60 (0,53, 0,69)   
     ↔ PIK 1,04 (0,90, 1,20)   
 Takrolimus   Interakcija nije ispitivana.Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili  
     Očekivano:takrolimusa.  
     ↔ Ledipasvir   
 Takrolimus   Takrolimus   
 (5 mg  pojedinačnadoza)/ ↓ Cmax 0,73 (0,59, 0,90)   
 sofosbuvir(400 mg ↑ PIK 1,09 (0,84, 1,40)   
 pojedinačna doza)h  Sofosbuvir   
        
 Broj rešenja: 515-01-04299-15-001od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg) 
         
     17 od 37 
  • Cmax 0,97 (0,65, 1,43) ↑ PIK 1,13 (0,81, 1,57)

GS-331007

  • Cmax 0,97 (0,83, 1,14)
  • PIK 1,00 (0,87, 1,13)

ORALNI KONTRACEPTIVI

Norgestimat/etinilestradiolNorelgestrominNije   potrebno   prilagođavanje   doze   oralnih 
(norgestimat0,180 mg/↔ Cmax 1,02 (0,89, 1,16)kontraceptiva. 
0,215 mg/0,25 mg/↔ PIK 1,03 (0,90, 1,18)  
etinilestradiol0,025 mg)/↔ Cmin 1,09 (0,91, 1,31)  
ledipasvir  (90 mg  jednom   
dnevno)d Norgestrel  
  ↔ Cmax 1,03 (0,87, 1,23)  
  ↔ PIK 0,99 (0,82, 1,20)  
  ↔ Cmin 1,00 (0,81, 1,23)  
  Etinilestradiol  
  ↑ Cmax 1,40 (1,18, 1,66)  
  ↔ PIK 1,20 (1,04, 1,39)  
Norgestimat/etinilestradiol↔ Cmin 0,98 (0,79, 1,22)  
Norelgestromin  
(norgestimat0,180 mg/↔ Cmaks 1,07 (0,94, 1,22)  
0,215 mg/0,25 mg/↔ PIK 1,06 (0,92, 1,21)  
etinilestradiol0,025 mg)/↔ Cmin 1,07 (0,89, 1,28)  
sofosbuvir (400 mg jednom   
dnevno)d Norgestrel  
  ↔ Cmaks 1,18 (0,99, 1,41)  
  ↑ PIK 1,19 (0,98, 1,45)  
  ↑ Cmin 1,23 (1,00, 1,51)  
  Etinil estradiol  
  ↔ Cmaks 1,15 (0,97, 1,36)  
  ↔ PIK 1,09 (0,94, 1,26)  
  ↔ Cmin 0,99 (0,80, 1,23)  
  1. Srednji odnos (IP od 90%) farmakokinetike istovremeno primenjenih lekova samih ili u kombinaciji. Bez dejstva = 1,00.
  2. Sve studije o interakcijama sprovedene na zdravim dobrovoljcima.
  3. Primenjen kao Harvoni.
  4. raspon u kome nema farmakokinetičkih interakcija je 70%-143%.

e.Ovo su lekovi iz iste klase gde se mogu predvideti slične interakcije.

  1. Primena atazanavira/ritonavira + emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarata ili darunavira/ritonavira + emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarata i leka Harvoni u vremenskom razmaku (od 12 sati) dala je slične rezultate.
  1. Ovo ispitivanje je sprovedeno u prisustvu druga dva antivirusna leka sa direktnim delovanjem.
  1. Granica bioekvivalencije/ekvivalencije 80%-125%.

4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja

Žene u reproduktivnom periodu/ kontracepcija kod muškaraca i žena

Kada se lek Harvoni koristi u kombinaciji sa ribavirinom, potreban je krajnji oprez kako bi se izbegla trudnoća kod pacijentkinja i partnerki pacijenata muškog pola. Značajna teratogena i/ili embriocidna dejstva su pokazana kod svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu. Žene u reproduktivnom periodu ili njihovi partneri muškog pola moraju da koriste efikasni oblik kontracepcije tokom terapije i u periodu nakon završetka terapije kako je preporučeno u Sažetku karakteristika leka za ribavirin.

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

18 od 37

Pročitajte Sažetak karakteristika leka za ribavirin za dodatne informacije.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primeni sofosbuvira, ledipasvira ili leka Harvoni kod trudnica ograničeni (manje od 300 zabeleženihtrudnoća).

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna štetna dejstva na reproduktivnu toksičnost. Nisu uočena značajna dejstva sofosbuvira ili ledipasvira na fetalni razvoj kod pacova i kunića. Međutim, nije bilo moguće u potpunosti proceniti granice izloženosti sofosbuviru koje se postižu kod pacova u odnosu na izloženost kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi (videti odeljak 5.3).

Kao mera opreza, preporučuje se izbegavanje upotrebe leka Harvoni tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se sofosbuvir ili ledipasvir i njihovi metaboliti izlučuju u majčino mleko kod ljudi.

Dostupni farmakokinetički podaci kod životinja pokazuju da se metaboliti sofosbuvira i ledipasvira izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad. Zbog toga, lek Harvoni ne bi trebalo koristiti tokom dojenja.

Fertilitet

Nema dostupnih podataka o uticaju leka Harvoni na fertilitet kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetna dejstva sofosbuvira ili ledipasvira na fertilitet.

Ako se ribavirin primenjuje istovremeno sa lekom Harvoni, važe kontraindikacije za primenu ribavirina tokom trudnoće i dojenja (videti takođe Sažetak karakteristika leka za ribavirin).

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Lek Harvoni (primenjen sam ili u kombinaciji sa ribavirinom) nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, pacijente treba upozoriti da je umor bio češći kod pacijenata lečenih sofosbuvirom/ledipasvirom u poređenju sa placebom.

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Procena bezbednosti sofosbuvira/ledipasvira zasniva se na integrisanim podacima iz tri klinička ispitivanja faze 3 (ION-3, ION-1 i ION-2) u koja je bilo uključeno 215, 539, odnosno 326 pacijenata koji su primali sofosbuvir/ledipasvir tokom 8, 12, odnosno 24 nedelje; i 216, 328, odnosno 328 pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju sofosbuvirom/ledipasvirom + ribavirin tokom 8, 12, odnosno 24 nedelje. U ta ispitivanja nisu bile uključene kontrolne grupe koje nisu primale sofosbuvir/ledipasvir. Dodatni podaci uključuju dvostruko slepo poređenje bezbednosti sofosbuvira/ledipasvira (12 nedelja) i placeba kod 155 pacijenata sa cirozom (videti odeljak 5.1).

Procenat pacijenata kod kojih je lečenje trajno prekinuto zbog neželjenih događaja iznosio je 0%, < 1%, odnosno

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

19 od 37

1% kod pacijenata koji su primali sofosbuvir/ledipasvir tokom 8, 12, odnosno 24 nedelje; i < 1%, 0%, odnosno 2% kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju sofosbuvirom/ledipasvirom + ribavirin tokom 8, 12, odnosno 24 nedelje.

U kliničkim ispitivanjima, umor i glavobolja su bili češći kod pacijenata lečenih sofosbuvirom/ledipasvirom u poređenju sa placebom. Kada se sofosbuvir/ledipasvir ispitivao sa ribavirinom, najčešće neželjene reakcije kombinovane terapije sofosbuvir/ledipasvir + ribavirin su bile konzistentne sa poznatim bezbednosnim profilom kod lečenja ribavirinom, bez povećanja učestalosti ili težine očekivanih neželjenih reakcija.

Sledeće neželjene reakcije su identifikovane za lek Harvoni (tabela 4). Neželjene reakcije su klasifikovane u nastavku prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Učestalost se definiše kao: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do < 1/1000) ili veoma retka (< 1/10000).

Tabela 4: Neželjene reakcije na lek identifikovane sa lekom Harvoni

 Učestalost Neželjena reakcija na lek
 Poremećaji nervnog sistema:  
 Veoma česta glavobolja
 Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva: 
 Česta osip
 Opšti poremećaji:  
 Veoma česta umor

Pacijenti sa dekompenzovanom cirozom jetre i/ili oni koji čekaju transplantaciju jetre ili kojima je urađena transplantacija jetre

Bezbednosni profil kombinacije sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom tokom 12 ili 24 nedelje, kod pacijenata sa dekompenzovanom bolešću jetre i/ili kod pacijenata nakon transplantacije jetre, procenjen je u otvorenoj studiji (SOLAR-1). Nisu zabeležene nove neželjene reakcije na lek kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom i/ili kod pacijenata nakon transplantacije jetre i koji su primili sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom. Iako su se neželjeni događaji, uključujući i ozbiljne neželjene događaje, javljali češće u ovoj studiji u poređenju sa studijama iz kojih su isključeni pacijenti sa dekompenzacijom i/ili pacijenti nakon transplantacije jetre, zabeleženi neželjeni događaji bili su očekivani kao kliničke posledice uznapredovale bolesti jetre i/ili transplantacije ili su bili u skladu sa poznatnim bezbednosnim profilom ribavirina (videti odeljak 5.1 za detalje o ovoj studiji).

Smanjenje vrednosti hemoglobina na <10 g/dL i < 8,5 g/dL tokom terapije zabeleženo je kod 39%, odnosno 13% pacijenta lečenih kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom. Primena ribavirina prekinuta je kod 19% pacijenta.

Kod 10% primaoca transplantata jetre, primena imunosupresivnih lekova je bila modifikovana.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Harvoni kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Srčane aritmije

Slučajevi  teške  bradikardije  i   srčanog  bloka  uočeni  su  kada   je  lek  Harvoni  korišćen  istovremeno  sa

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

20 od 37

amjodaronom i/ili drugim lekovima koji smanjuju brzinu rada srca (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

4.9. Predoziranje

Najviše zabeležene doze bile su 120 mg ledipasvira dva puta dnevno tokom 10 dana i pojedinačna doza sofosbuvira od 1200 mg. U tim ispitivanjima sa zdravim dobrovoljcima, nije bilo nepovoljnih dejstava uočenih pri ovim vrednostima doze, a neželjene reakcije su imale sličnu učestalost i težinu kao i on prijavljene u grupama koje su primale placebo. Dejstva viših doza nisu poznata.

Nije dostupan poseban antidot za predoziranje lekom Harvoni. U slučaju predoziranja, pacijent se mora pratiti zbog znakova toksičnosti. Terapija predoziranja lekom Harvoni se sastoji od opštih potpornih mera uključujući praćenje vitalnih znakova kao i posmatranje kliničkog stanja pacijenta. Mala je verovatnoća da će hemodijaliza dovesti do značajnog uklanjanja ledipasvira jer je ledipasvir u visokom procentu vezan za proteine plazme. Hemodijalizom se može efikasno odstraniti glavni cirkulišući metabolit sofosbuvira, GS-331007, uz odnos ekstrakcije od 53%.

  1. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa:     Lekovi sa direktnim dejstvom na viruse; Ostali antivirusni lekovi

ATC kod:    J05AX65

Mehanizam delovanja

Ledipasvir je inhibitor HCV-a usmeren na protein HCV NS5A, koji je neophodan kako za replikaciju RNK, tako i za sklapanje viriona HCV-a. Biohemijska potvrda inhibicije NS5A ledipasvirom trenutno nije moguća, jer NS5A nema enzimsku funkciju. In vitro ispitivanja selekcije rezistencije i unakrsne rezistencije pokazuju da je ledipasvir po načinu delovanja usmeren na NS5A.

Sofosbuvir je pan-genotipni inhibitor HCV NS5B RNK -zavisne RNK polimeraze, koja je neophodna za replikaciju virusa. Sofosbuvir je nukleotidni prolek iz kojeg intracelularnim metabolizmom nastaje farmakološki aktivni uridinu analogni trifosfat (GS-461203), koji se može ugraditi u RNK HCV-a pomoću NS5B polimeraze i delovati kao terminator lanca. GS-461203 (aktivni metabolit sofosbuvira) nije inhibitor ni ljudskih DNK- i

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

21 od 37

RNK-polimeraza, niti je inhibitor mitohondrijske RNK-polimeraze.

Antivirusno delovanje

Vrednosti EC50 sofosbuvira i ledipasvira protiv replikona pune dužine ili himernih replikona koji kodiraju sekvence NS5A i NS5B iz kliničkih izolata navedene su u tabeli 5. Prisustvo 40% ljudskog seruma nije imalo dejstvo na anti-HCV aktivnost sofosbuvira, ali je smanjilo anti-HCV aktivnost ledipasvira 12 puta protiv replikona HCV-a genotipa 1a.

Tabela 5: Aktivnost ledipasvira i sofosbuvira protiv himernih replikona

ReplikoniAktivnost ledipasvira (EC50, nM) Aktivnost sofosbuvira (EC50, nM)  
genotipa       
Stabilni replikoniNS5AprolazniStabilni replikoniNS5Bprolazni 
  replikoni  replikoni  
  Medijana (opseg)a Medijana (opseg)a 
Genotip 1a0,0310,018 (0,009-0,085)4062 (29-128) 
Genotip 1b0,0040,006 (0,004-0,007)110102 (45-170) 
Genotip 2a21-249 5029 (14-81)  
Genotip 2b16-530b 15b  
Genotip 3a168 5081 (24-181) 
Genotip 4a0,39 40  
Genotip 4d0,60   
Genotip 5a0,15b 15b  
Genotip 6a1,1b 14b  
Genotip 6e264b   
  1. Prolazni replikoni koji prenose NS5A ili NS5B iz izolata pacijenata.
  1. Za ispitivanje ledipasvira bili su upotrebljeni himerni replikoni koji nose NS5A gene iz genotipova 2b, 5a, 6a i 6e, dok su za ispitivanje sofosbuvira bili upotrebljeni himerni replikoni koji nose NS5B gene iz genotipova 2b, 5a ili 6a.

Rezistencija

U ćelijskoj kulturi

Replikoni HCV-a sa smanjenom osetljivošću na ledipasvir selektovani su u ćelijskoj kulturi za genotip 1a i 1b. Smanjena osetljivost na ledipasvir je bila povezana sa primarnom NS5A supstitucijom Y93H u oba genotipa i 1a i 1b. Pored toga, izazvana je Q30E supstitucija u replikonima genotipa 1a. Ciljana mutageneza NS5A RAV-ova pokazala je da su supstitucije koje nose promenu osetljivosti > 100 i ≤ 1000 puta na ledipasvir Q30H/R, L31I/M/V, P32L i Y93T u genotipu 1a i P58D i Y93S u genotipu 1b; a supstitucije koje nose promenu > 1000 puta su M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S u genotipu 1a i A92K i Y93H u genotipu 1b.

Replikoni HCV-a sa smanjenom osetljivošću na sofosbuvir su selektovani u ćelijskoj kulturi za više genotipova uključujući 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Smanjena osetljivost na sofosbuvir bila je povezana sa primarnom S282T supstitucijom u NS5B u svim ispitanim genotipovima replikona. Ciljana mutageneza u vidu supstitucije S282T u replikonima 8 genotipova dovela je od 2 do 18 puta smanjene osetljivosti na sofosbuvir i smanjila je kapacitet replikacije virusa za 89% do 99% u poređenju sa odgovarajućim divljim tipom.

U kliničkim ispitivanjima – genotip I

U analizi integrisanih podataka pacijenata koji su primali sofosbuvir/ledipasvir u ispitivanjima faze 3 (ION-3, ION-1 i ION-2), 37 pacijenata (29 sa genotipom 1a i 8 sa genotipom 1b) zadovoljilo je kriterijume za analizu rezistencije zbog virusološkog neuspeha ili ranog prekida primene leka tokom ispitivanja i imalo je HCV RNK > 1000 i.j./mL. Podaci detaljnog sekvencionisanja za NS5A i NS5B (granična vrednost testa od 1%) nakon početka ispitivanja su bili dostupni za 37/37, odnosno 36/37 pacijenata.

Varijante NS5A povezane sa rezistencijom (engl. resistance-associated variants, RAV) su uočene u izolatima

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

22 od 37

nakon početka ispitivanja kod 29/37 pacijenata (22/29 sa genotipom 1a i 7/8 sa genotipom 1b) koji nisu ostvarili održivi virusološki odgovor (eng. sustained virologic response, SVR). Od 29 pacijenata sa genotipom 1a koji su zadovoljili kriterijume za proveru rezistencije, 22/29 (76%) pacijenata nosilo je jednu ili više NS5A RAV na položajima K24, M28, Q30, L31, S38 i Y93 u vreme virusološkog neuspeha, dok se u preostalih 7/29 pacijenata nije otkrila nijedna NS5A RAV u vreme virusološkog neuspeha. Najčešće varijante su bile Q30R, Y93H i L31M. Od 8 pacijenata sa genotipom 1b koji su zadovoljili kriterijume za proveru rezistencije, 7/8 (88%) je nosilo jednu ili više NS5A RAV na položajima L31 i Y93 u vreme virusološkog neuspeha, dok 1/8 pacijenata nije imao NS5A RAV u vreme virusološkog neuspeha. Najčešća varijanta bila je Y93H. Od 8 pacijenata koji nisu imali NS5A RAV u vreme virusološkog neuspeha, 7 pacijenata je primalo terapiju tokom 8 nedelja (n = 3 sofosbuvirom/ledipasvirom ; n = 4 sofosbuvirom/ledipasvirom +ribavirinom), a 1 je pacijent primao sofosbuvir/ledipasvir tokom 12 nedelja. U fenotipskim analizama, izolati nakon početka ispitivanja kod pacijenata koji su nosili NS5A RAV u vreme virusološkog neuspeha su pokazali 20 do najmanje 243 puta (najviša ispitana doza) smanjenu osetljivost na ledipasvir. Ciljana mutageneza u vidu supstitucije Y93H u oba genotipa 1a i 1b, kao i Q30R i L31M supstitucija u genotipu 1a, dovela je do jako smanjene osetljivosti na ledipasvir (promena u EC50 u rasponu od 544 do 1677 puta).

Supstitucija S282T povezana sa rezistencijom na sofosbuvir u NS5B nije bila otkrivena ni u jednom izolatu kod virusološkog neuspeha u ispitivanjima faze 3. Međutim, bila je otkrivena supstitucija NS5B S282T u kombinaciji sa NS5A supstitucijama L31M, Y93H i Q30L kod jednog pacijenta u vreme virusološkog neuspeha nakon 8 nedelja terapije sofosbuvirom/ledipasvirom u jednom ispitivanju faze 2 (LONESTAR). Taj pacijent je kasnije bio ponovo lečen sofosbuvirom/ledipasvirom + ribavirinom tokom 24 nedelje i postigao je SVR nakon ponovnog lečenja.

U studiji SIRIUS (Pogledajte u nastavku „Klinička efikasnost i bezbednost“) 5 pacijenata sa infekcijom sa genotipom 1 imali su relaps nakon terapije kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir sa ili bez ribavirina. Prilikom relapsa viđene su NS5A RAV kod 5/5 pacijenata (za genotip 1a: Q30R/H + L31M/V [n=1] i Q30R [n=1]; za genotip 1b: Y93H [n=3]).

U studiji SOLAR-1 (Pogledajte u nastavku „Klinička efikasnost i bezbednost“) 13 pacijenata sa infekcijom sa genotipom 1 imali su relaps nakon terapije kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom. Prilikom relapsa viđene su NS5A RAV kod 11/13 pacijenata (za genotip 1a: Q30R sam [n=2], Y93C [n=1], Y93H/C [n=2], Q30R+H58D [n=1], M28T+Q30H [n=1]; za genotip 1b: Y93H [n=3], Y93H/C [n=1]).

U kliničkim ispitivanjima – genotip 2,3,4,5 i 6

NS5A RAV: Nije bilo pacijenta koji su inficirani genotipom 2 i koji su imali relaps u kliničkoj studiji i zato nema podataka koji se odnose na NS5A RAV u vreme neuspeha.

Kod pacijenata, koji su inficirani genotipom 3 i koji su imali virusološki neuspeh, razvoj NS5A RAV (što podrazumeva i povećanje RAV prisutno na početku) obično nije bio detektovan u vreme neuspeha (n=17).

Što se tiče pacijenata koji su inficirani genotipom 4, 5 i 6, samo mali broj pacijenta je bio procenjivan (ukupno 5 pacijenata sa neuspehom lečenja). Supstitucija NS5A sa Y93C pojavila se u HCV kod jednog pacijenta (genotip 4), dok su NS5A RAV prisutni na početku uočeni i u vreme neuspeha kod svih pacijenata.

NS5B RAV: Supstitucija NS5B sa S282T pojavila se u HCV kod 1/17 neuspeha sa genotipom 3 i u HCV kod 1/3, 1/1 i 1/1 neuspeha lečenja sa genotipom 4, 5, odnosno 6.

Uticaj početnih varijanti HCV-a povezanih sa rezistencijom na ishod terapije

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

23 od 37

Genotip 1

Sprovedene su analize da se istraži povezanost između početnih NS5A RAV koje su postojale od ranije i ishoda terapije. U analizi integrisanih podataka iz ispitivanja faze 3, 16% pacijenata je imalo početne NS5A RAV utvrđene populacijskim ili detaljnim sekvencionisanjem, bez obzira na podtip. Početni NS5A RAV su bili više zastupljeni kod pacijenata koji su u ispitivanjima faze 3 imali relaps (videti odeljak „Klinička efikasnost i bezbednost“).

Nakon 12 nedelja terapije sofosbuvirom/ledipasvirom (bez ribavirina) prethodno lečenih pacijenata (grupa 1 u ispitivanju ION-2), 4/4 pacijenta sa početnim NS5A RAV-ovima koji nose promenu u osetljivosti na ledipasvir ≤ 100 puta je postiglo SVR. U istoj terapijskoj grupi, pacijenti sa početnim NS5A RAV-ovima koji su nosili promenu > 100 puta, relaps je nastupio u 4/13 (31%) u poređenju sa 3/95 (3%) kod onih bez ikakvih početnih RAV ili RAV koji nose promenu ≤ 100 puta.

Nakon 12 nedelja terapije sofosbuvirom/ledipasvirom sa ribavirinom, prethodno lečenih pacijenata sa kompenzovanom cirozom jetre (SIRIUS, n=77), 8/8 pacijenata sa početnim NS5A RAV-ovima koji su imali > 100 puta smanjenu osetljivost na ledipasvir je postiglo SVR12.

Grupu NS5A RAV-ova koji su nosili povećanje > 100 puta i koji su bili uočeni kod pacijenata su činile sledeće supstitucije u genotipu 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ili u genotipu 1b (Y93H). Proporcija takvih početnih NS5A RAV-ova koja se videla pomoću detaljnog sekvencionisanja kretala se od veoma male (granična vrednost testa = 1%) do velike (veći deo populacije plazme).

Supstitucija S282T povezana sa rezistencijom na sofosbuvir nije bila otkrivena populacijskim ili detaljnim sekvencionisanjem u početnoj NS5B sekvenci ni kod jednog pacijenta u ispitivanjima faze 3. SVR je postignut kod sva 24 pacijenta (n = 20 sa L159F+C316N; n = 1 sa L159F; i n = 3 sa N142T) koji su na početku imali varijante povezane sa rezistencijom na NS5B nukleozidne inhibitore.

Nakon terapije sofosbuvirom/ledipasvirom sa ribavirinom tokom 12 nedelja kod pacijenata nakon transplantacije jetre sa kompenzovanom bolešću jetre (SOLAR -1), nijedan (n=8) od pacijenata sa početnim NS5A RAV-ovima koji nose promenu u osetljivosti na ledipasvir > 100 nije imao relaps. Nakon terapije sofosbuvirom/ledipasvirom sa ribavirinom tokom 12 nedelja kod pacijenata sa dekompenzovanom bolešću (bez obzira na transplantacioni status), 3/7 pacijenata sa početnim NS5A RAV-ovima koji nose promenu smanjene osetljivosti na ledipasvir > 100 puta imalo je relaps u poređenju sa 4/68 kod onih koji na početku nisu uopšte imali RAV ili RAV-ove koji nose promenu u smanjenoj osetljivosti na ledipasvir ≤ 100 puta.

Genotip 2, 3, 4, 5 i 6

Zbog ograničenih veličina studija, uticaj početnih NS5A RAV-ova na ishod terapije za pacijente sa CHC-om koji su inficirani genotipom 2, 3, 4, 5 ili 6 nije u celini procenjeno. Nisu uočene velike razlike u ishodima u odnosu na prisustvo ili odsustvo početnih NS5A RAV-ova.

Unakrsna rezistencija

Ledipasvir je bio potpuno aktivan protiv supstitucije S282T u NS5B povezane sa rezistencijom na sofosbuvir, dok su sve supstitucije u NS5A povezane sa rezistencijom na ledipasvir bile potpuno osetljive na sofosbuvir. I sofosbuvir i ledipasvir su bili potpuno aktivni protiv supstitucija povezanih sa rezistencijom na druge antivirusne lekove direktnog delovanja sa različitim mehanizmom delovanja, kao što su NS5B nenukleozidni inhibitori i NS3 inhibitori proteaze. Supstitucije NS5A koje nose rezistenciju na ledipasvir mogu da smanje antivirusno delovanje drugih inhibitora NS5A.

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

24 od 37

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost leka Harvoni (sofosbuvir [SOF]/ledipasvir [LDV]) je bila procenjena u tri otvorena ispitivanja faze 3 sa podacima dostupnima za ukupno 1950 pacijenata sa CHC -om uzrokovanim genotipom 1. Tri ispitivanja faze 3 uključivala su jedno ispitivanje sprovedeno kod pacijenata bez ciroze koji prethodno nisu bili lečeni (ION-3); jedno ispitivanje kod pacijenata sa cirozom i bez ciroze koji prethodno nisu bili lečeni (ION-1); i jedno ispitivanje kod pacijenata sa cirozom i bez ciroze kod kojih je prethodna terapija režimom na bazi interferona bila neuspešna, uključujući režime koji su sadržali inhibitor proteaze HCV-a (ION-2). Pacijenti u tim ispitivanjima su imali kompenzovanu bolest jetre. Sva tri ispitivanja faze 3 procenjivala su efikasnost sofosbuvira/ledipasvira sa ribavirinom ili bez njega.

Trajanje terapije je bilo fiksno u svakom ispitivanju. Vrednosti HCV RNK u serumu tokom kliničkih ispitivanja su bile merene pomoću testa COBAS TaqMan HCV (verzija 2.0), koji se koristi sa sistemom High Pure System. Ovaj test je imao donju granicu kvantifikacije (LLOQ) od 25 i.j./mL. SVR je bio primarni parametar efikasnosti prema kojem se određivala stopa izlečenja HCV-a, koji se definisao kao HCV RNK manji od LLOQ 12 nedelja nakon završetka terapije.

Odrasli bez ciroze koji prethodno nisu bili lečeni – ION-3 (ispitivanje 0108) – genotip 1

U ispitivanju ION-3 se procenjivalo 8 nedelja terapije sofosbuvirom/ledipasvirom sa ribavirinom ili bez njega i 12 nedelja terapije sofosbuvirom/ledipasvirom pacijenata sa CHC-om uzrokovanim genotipom 1, bez ciroze, koji prethodno nisu bili lečeni. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1:1 u jednu od tri terapijske grupe i stratifikovani prema genotipu HCV-a (1a naspram 1b).

Tabela 6: Demografske i početne karakteristike u ispitivanju ION-3

Raspodela pacijenataSOF/LDVSOF/LDV+RBVSOF/LDVUKUPNO
 8 nedelja8 nedelja12 nedelja  
 (n = 215)(n = 216)(n = 216)(n = 647)
Starost    (godine):    medijana53 (22-75)51 (21-71)53 (20-71)52 (20-75)
(opseg)        
Muški pol60% (130)54%(117)59%(128)58%(375)
Rasa: crnci/afroamerikanci21%(45)17%(36)19%(42)19%(123)
belci76%(164)81%(176)77%(167)78%(507)
Genotip 1a80%(171)80%(172)80%(172)80%(515)a
IL28CC genotip26%(56)28%(60)26%(56)27%(172)

Metavir rezultat određen FibroTestomb

F0-F133% (72)38% (81)33% (72)35% (225)
F230% (65)28% (61)30% (65)30% (191)
F3-F436% (77)33% (71)37% (79)35% (227)
Ne može se protumačiti< 1% (1)1% (3)0% (0)< 1% (4)
  1. Kod jednog pacijenta u terapijskoj grupi lečenoj 8 nedelja LDV/SOF-om nije bila potvrđena podvrsta genotipa 1.
  1. Rezultati FibroTesta koji nisu nedostajali bili su mapirani na Metavir-skorove prema sledećem: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabela 7: Stope odgovora u ispitivanju ION-3

 SOF/LDVSOF/LDV+RBVSOF/LDV
 8 nedelja8 nedelja12 nedelja
 (n = 215)(n = 216)(n = 216)
SVR94% (202/215)93% (201/216)96% (208/216)
Ishod kod pacijenata bez SVR   
Virusološki   neuspeh   tokom0/2150/2160/216

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

25 od 37

terapije        
Relapsa 5% (11/215) 4% (9/214)1% (3/216) 
Ostalob < 1% (2/215) 3% (6/216)2% (5/216) 
Genotip        
Genotip 1a 93%(159/171) 92% (159/172)96%(165/172) 
Genotip 1b 98%(42/43) 95% (42/44)98%(43/44) 
a.   Imenilac   zarelaps   je   broj   pacijenata   sa   HCVRNK   <   LLOQ   prilikomposlednje   procene   tokom   terapije.
  1. Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR i nisu zadovoljili kriterijume virusološkog neuspeha (npr. izgubljeni za praćenje).

Osmonedeljna terapija sofosbuvirom/ledipasvirom bez ribavirina nije bila lošija od osmonedeljne terapije sofosbuvirom/ledipasvirom sa ribavirinom (terapijska razlika 0,9%; 95% interval pouzdanosti: -3,9% do 5,7%) i 12-nedeljne terapije sofosbuvirom/ledipasvirom (terapijska razlika -2,3%; 97,5% interval pouzdanosti: -7,2% do 3,6%). Među pacijentima sa početnim HCV RNK < 6 miliona i.j./mL, SVR je bio 97% (119/123) uz osmonedeljnu terapiju sofosbuvirom/ledipasvirom i 96% (126/131) uz 12-nedeljnu terapiju sofosbuvirom/ledipasvirom.

Tabela 8: Stope relapsa prema početnim karakteristikama u ispitivanju ION-3, populacija sa virusološkim neuspehom*

 SOF/LDVSOF/LDV+RBVSOF/LDV
 8 nedelja8 nedelja12 nedelja
 (n = 213)(n = 210)(n = 211)
Pol      
Muški8%(10/129)7%(8/114)2%(3/127)
Ženski1%(1/84)1%(1/96)0%(0/84)
IL28 genotip      
CC4%(2/56)0%(0/57)0%(0/54)
Ne-CC6%(9/157)6%(9/153)2%(3/157)
Početne HCV RNKa      
HCV RNK < 6 miliona i.j./mL2%(2/121)2%(3/136)2%(2/128)
HCV RNK ≥ 6 miliona i.j./mL10% (9/92)8%(6/74)1%(1/83)

*Pacijenti izgubljeni za praćenje ili koji su povukli pristanak su bili isključeni.

  1. Vrednosti HCV RNK su bile utvrđene pomoću testa Roche TaqMan; HCV RNK pacijenta može se razlikovati od posete do posete.

Odrasli sa cirozom ili bez nje koji prethodno nisu bili lečeni – ION-1 (ispitivanje 0102) – genotip 1

Ispitivanje ION-1 je bilo randomizovano, otvoreno ispitivanje kojim se procenilo 12 i 24 nedelje terapije sofosbuvirom/ledipasvirom sa ribavirinom ili bez njega kod 865 pacijenata sa CHC-om uzrokovanim genotipom 1, uključujući one sa cirozom (randomizovani u odnosu 1:1:1:1), koji prethodno nisu bili lečeni. Randomizacija je bila stratifikovana prema prisutnosti ili odsutnosti ciroze i genotipu HCV-a (1a naspram 1b).

Tabela 9: Demografske i početne karakteristike u ispitivanju ION-1

 Raspodela pacijenata SOF/LDVSOF/LDV+SOF/LDVSOF/LDV+UKUPNO 
   12 nedeljaRBV24 nedeljeRBV  
   (n = 214)12 nedelja(n = 217)24 nedelje(n = 865) 
    (n = 217)  (n = 217)  
 Starost   (godine):   medijana 52 (18-75)52 (18-78)53 (22-80)53 (24-77)52 (18-80) 
 (opseg)          
 Muški pol 59% (127)59%(128)64%(139)55%(119)59% (513) 
 Rasae: crnci/afroamerikanci 11% (24)12%(26)15%(32)12%(26)12% (108) 
 belci 87% (187)87%(188)82%(177)84%(183)85% (735) 
 Broj rešenja: 515-01-04299-15-001od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)  
           
    26 od 37      
Genotip 1aa68% (145)68%(148)67%(146)66%(143)67% (582)
IL28CC genotip26% (55)35%(76)24%(52)34%(73)30% (256)
Metavir rezultat određen FibroTestomb       
F0-F127% (57)26%(56)29%(62)30%(66)28% (241)
F226% (56)25%(55)22%(47)28%(60)25% (218)
F3-F447% (100)48%(104)49%(107)42%(91)46% (402)
Ne može se protumačiti< 1% (1)1% (2)< 1% (1)0% (0)< 1% (4)
  1. Kod dva pacijenta u terapijskoj grupi lečenoj 12 nedelja SOF/LDV-om, jednog pacijenta u grupi lečenoj 12 nedelja SOF/LDV + RBV-om, dva pacijenta u terapijskoj grupi lečenoj 24 nedelje SOF/LDV-om i dva pacijenta u terapijskoj grupi lečenoj 24 nedelje SOF/LDV+RBV-om nije bila potvrđena podvrsta genotipa 1.
  1. Rezultati FibroTesta koji nisu nedostajali bili su mapirani na Metavir-skorove prema sledećem: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabela 10: Stope odgovora u ispitivanju ION-1

  SOF/LDVSOF/LDV+RBVSOF/LDVSOF/LDV+RBV
  12 nedelja12 nedelja24 nedelja24 nedelja
  (n = 214)(n = 217)(n = 217)(n = 217)
SVR 99% (210/213)97% (211/217)98% (213/217)99% (215/217)
Ishod za pacijente sa SVR    
Virusološki neuspeh tokom 0/213a0/217< 1% (1/217)0/216
terapije     
Relapsb < 1% (1/212)0/217< 1% (1/215)0/216
Ostaloc < 1% (2/213)3% (6/217)< 1% (2/217)< 1% (2/217)
SVR stope za odabrane podgrupe    
Genotip    
Genotip 1a 98% (142/145)97% (143/148)99% (144/146)99% (141/143)
Genotip 1b 100% (67/67)99% (67/68)97% (67/69)100% (72/72)
Cirozad    
Ne99% (176/177)97% (177/183)98% (181/184)99% (178/180)
Da94% (32/34)100% (33/33)97% (32/33)100% (36/36)
  1. Jedan pacijent je bio isključen iz terapijske grupe lečene 12 nedelja SOF/LDV-om i jedan je pacijent bio isključen iz terapijske grupe lečene 24 nedelje SOF/LDV+RBV-om jer su imali CHC uzrokovan genotipom 4.
  1. Imenilac za relaps je broj pacijenata sa HCV RNK < LLOQ prilikom poslednje procene tokom terapije.
  1. Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR i nisu zadovoljili kriterijume virusološkog neuspeha (npr. izgubljeni za praćenje).
  1. Pacijenti bez podatka o statusu ciroze su bili isključeni iz analize ove podgrupe.

Prethodno lečeni odrasli sa cirozom ili bez nje – ION-2 (ispitivanje 0109) – genotip 1

ION-2 je bilo randomizovano, otvoreno ispitivanje kojim se procenilo 12 i 24 nedelje terapije sofosbuvirom/ledipasvirom sa ribavirinom ili bez njega kod pacijenata (randomizovanih u odnosu 1:1:1:1) sa cirozom ili bez nje inficiranih genotipom 1 HCV-a, kod kojih je prethodna terapija režimom na bazi interferona bila neuspešna, uključujući režime koji su sadržali inhibitor proteaze HCV-a. Randomizacija je bila stratifikovana prema prisutnosti ili odsutnosti ciroze, genotipu HCV-a (1a naspram 1b) i odgovoru na prethodnu terapiju HCV-a (relaps/proboj naspram bez odgovora).

Tabela 11: Demografske i početne karakteristike u ispitivanju ION-2

Raspodela SOF/LDVSOF/LDV+SOF/LDVSOF/LDV+UKUPNO
pacijenata 12 nedeljaRBV24 nedeljeRBV 
  (n = 109)12 nedelja(n = 109)24 nedelje(n = 440)
   (n = 111) (n = 111) 
Starost(godine):56 (24-67)57 (27-75)56 (25-68)55 (28-70)56 (24-75)
medijana (opseg)     

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

27 od 37

Muški pol 68% (74)64% (71)68% (74)61% (68)65%(287)
Rasa:crnci/afroameri22% (24)14% (16)16% (17)18% (20)18%(77)
kanci       
belci 77% (84)85% (94)83% (91)80% (89)81%(358)
Genotip 1a 79% (86)79% (88)78% (85)79% (88)79%(347)
Prethodna HCV terapija     
PEG-IFN+RBV 39% (43)42% (47)53% (58)53% (59)47%(207)a
Inhibitor proteaze61% (66)58% (64)46% (50)46% (51)53%(231)a
HCV+      
PEG-IFN+RBV       
IL28CC genotip 9% (10)10% (11)14% (16)16% (18)13%(55)

Metavir rezultat određen FibroTestomb

F0-F114% (15)10% (11)12% (13)16% (18)13%(57)
F228% (31)26% (29)28% (31)30% (33)28%(124)
F3-F458% (63)64% (71)58% (63)54% (60)58%(257)
Nemožese   0% (0)0% (0)2% (2)0% (0)< 1% (2)
protumačiti      
  1. Prethodna terapija režimom na bazi nepegilovanog interferona je bila neuspešna kod jednog pacijenta u terapijskoj grupi lečenoj 24 nedelje SOF/LDV-om i jednog pacijenta u grupi lečenoj 24 nedelje SOF/LDV+RBV-om.
  1. Rezultati FibroTesta koji nisu nedostajali bili su mapirani na Metavir-skorove prema sledećem: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tabela 12:Stope odgovora u ispitivanju ION-2

    SOF/LDVSOF/LDV+RBVSOF/LDVSOF/LDV+RBV 
    12 nedelja12 nedelja24 nedelje24 nedelje 
    (n = 109)(n = 111)(n = 109)(n = 111) 
SVR   94% (102/109)96% (107/111)99% (108/109)99% (110/111) 
Ishodi za pacijente bez SVR     
Virusološkineuspeh0/1090/1110/109< 1% (1/111) 
tokom terapije      
Relapsa   6% (7/108)4% (4/111)0/1090/110 
Ostalob   0/1090/111< 1% (1/109)0/111 
SVR stope za odabrane podgrupe    
Genotip        
Genotip 1a  95% (82/86)95% (84/88)99% (84/85)99% (87/88) 
Genotip 1b  87% (20/23)100% (23/23)100% (24/24)100% (23/23) 
Ciroza        
Ne   95% (83/87)100% (88/88)c99% (85/86)c99% (88/89) 
Dad   86% (19/22)82% (18/22)100% (22/22)100% (22/22) 
Prethodna terapija HCV-a     
PEG-IFN+RBV 93% (40/43)96% (45/47)100% (58/58)98% (58/59) 
InhibitorproteazeHCV94% (62/66)97% (62/64)98% (49/50)100% (51/51) 
+ PEG-IFN+RBV      
a.   Imenilaczarelapsjebroj   pacijenata   saHCV   RNK   <   LLOQ   prilikom   poslednje   procene   tokom   terapije.
  1. Ostalo uključuje pacijente koji nisu postigli SVR i nisu zadovoljili kriterijume virusološkog neuspeha (npr. izgubljeni za praćenje).
  1. Pacijenti bez podatka o statusu ciroze su bili isključeni iz analize ove podgrupe.
  1. Metavir-skor = 4 ili rezultat po Ishaku ≥ 5 na biopsiji jetre ili skor FibroTesta > 0,75 i (APRI) > 2.

Tabela 13 prikazuje stope relapsa kod 12-nedeljnih režima (sa ribavirinom ili bez njega) za odabrane podgrupe (videti takođe prethodni odeljak „Uticaj početnih varijanti HCV-a povezanih sa rezistencijom na ishod terapije“). Pacijenti bez ciroze su imali relaps samo u prisustvu početnih NS5A RAV i tokom terapije sofosbuvirom/ledipasvirom bez ribavirina. Pacijenti sa cirozom su imali relaps uz oba režima, kao i u prisustvu i

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

28 od 37

odsustvu početnih NS5A RAV.

Tabela 13: Stopa relapsa za odabrane podgrupe u ispitivanju ION-2

 SOF/LDVSOF/LDV+RBVSOF/LDVSOF/LDV+RBV
 12 nedelja12 nedelja24 nedelje24 nedelje
 (n = 109)(n = 111)(n = 109)(n = 111)
Broj pacijenata koji su odgovorili108111109 110 
na kraju terapije      
Ciroza      
Ne5% (4/86)a0% (0/88)b0%(0/86)b0%(0/88)
Da14% (3/22)18% (4/22)0%(0/22)0%(0/22)
Prisustvo početnih supstitucija u NS5A povezanih sa rezistencijomc    
Ne3% (3/91)d2% (2/94)0%(0/96)0%(0/95)f
Da24% (4/17)e12% (2/17)0%(0/13)0%(0/14)
  1. Sva 4 pacijenta bez ciroze sa relapsom su imala početne polimorfizme NS5A povezane sa rezistencijom.
  1. Pacijenti bez podatka o statusu ciroze su bili isključeni iz analize ove podgrupe.
  2. Analize (detaljnim sekvencionisanjem) su uključile polimorfizme NS5A povezane sa rezistencijom koji su nosili > 2,5 puta veću promenu u EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T i Y93C/F/H/N/S za infekciju HCV-om genotipa 1a i L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K i Y93C/H/N/S za infekciju HCV-om genotipa 1b).
  1. 3/3 pacijenta je imalo cirozu.e. 0/4 pacijenta je imalo cirozu.f. Za jednog pacijenta kod kojeg je virusno opterećenje postiglo < LLOQ na kraju terapije nedostajali su početni podaci za NS5A i on je bio isključen iz analize.

Prethodno lečeni odrasli sa cirozom – SIRIUS – Genotip 1

U studiju SIRIUS su bili uključeni pacijenti sa kompenzovanom cirozom koji su imali neuspeh terapije sa pegilovanim interferonom (PEG-IFN) + ribavirinom i potom neuspešno terapijskim režimom sastavljenim od pegilovanog interferona + ribavirina + inhibitora proteaze NS3/4A. Ciroza je potvrđena biopsijom, fibroskenom (> 12,5 kPa) ili fibrotestom > 0,75 i indeksom odnosa AST: trombociti (eng. AST:platelet ratio index, APRI) > 2.

U studiji (dvostruko slepa i placebom kontrolisana) se procenjivala 24 nedeljno terapija sofosbuvirom/ledipasvirom (sa placebom ribavirina) naspram 12 nedeljne terapije sofosbuvirom/ledipasvirom sa ribavirinom. U poslednjoj terapijskoj grupi pacijenti su primali placebo (umesto sofosbuvira/ledipasvira i ribavirina) tokom prvih 12 nedelja, nakon čega je usledila aktivna maskirana terapija tokom narednih 12 nedelja. Pacijenti su stratifikovani na osnovu HCV genotipa (1a naspram 1b) i prethodnog odgovora na terapiju (da li je bio postignut HCV RNK < LLOQ).

Demografske i polazne karakteristike su izbalansirane kroz dve terapijske grupe. Medijana starosti je bila 56 godina (opseg: 23 do 77); 74% pacijenata su bili muškog pola; 97% su bili belci; 63% su imali genotip 1a HCV infekcije; 94% je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT).

Od 155 uključenih pacijenata, 1 pacijent je prekinuo primenu terapije dok je bio na placebu. Od preostala 154 pacijenta, ukupno je 149 postiglo SVR12 u obe terapijske grupe; 96% (74/77) pacijenta u grupi sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom tokom 12 nedelja i 97% (75/77) pacijenata u grupi sofosbuvir/ledipasvir tokom 24 nedelje. Svih 5 pacijenata koji nisu postigli SVR12 je imao relaps nakon postizanja odgovara registrovanog na kraju lečenja (pogledati odeljak iznad „Rezistencija“ – „U kliničkim ispitivanjima“).

Prethodno lečeni odrasli koji nisu postigli uspeh sa kombinacijom sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN

Efikasnost sofosbuvira/ledipasvira kod pacijenata koji prethodno nisu uspeli sa terapijom sofosbuvir + ribavirin

  • PEG-IFN je podržana sa dve kliničke studije. U studiji 1118, 44 pacijenta sa infekcijom sa genotipom 1, uključujući i 12 pacijenata sa cirozom, koji su prethodno imali neuspeh terapije sa kombinacijom sofosbuvir +

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

29 od 37

ribavirin + PEG-IFN ili sa sofosbuvir + ribavirin, lečeni su sa sofosbuvirom/ledipasvirom + ribavirin tokom 12 nedelja; SVR je bio 100% (44/44). U studiju ION-4 je uključeno 13 HCV/HIV-1 koinficiranih pacijenata sa genotipom 1, uključujući 1 pacijenta sa cirozom, koji nisu uspeli sa režimom sofosbuvir + ribavirin; SVR je bio 100% (13/13) nakon 12 nedelja terapije sa sofosbuvirom/ledipasvirom.

Odrasli istovremeno inficirani HCV/HIV-om – ION-4

ION-4 je bila otvorena klinička studija u kojoj se procenjivala bezbednost i efikasnost terapije sofosbuvirom/ledipasvirom bez ribavirina tokom 12 nedelja kod pacijenta koji do tada nisu lečeni zbog HCV infekcije i kod pacijenta koji su prethodno lečeni, a koji imaju CHC sa genotipom 1 ili 4 i koinfekciju sa HIV-1. Pacijenti koji su već lečeni nisu postigli uspeh sa prethodnom terapijom sa režimom PEG-IFN + ribavirin ± inhibitor proteaze HCV ili sofosbuvir + ribavirin ± PEG-IFN. Pacijenti su bili na stabilnoj antiretrovirusnoj terapiji za HIV-1 koja je uključivala emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarat u kombinaciji sa efavirenzom, rilpivirinom ili raltegravirom.

Medijana starosti je bila 52 godine (opseg: 26 do 72); 82% pacijenata su bili muškog pola; 61% su bili bele rase; 34% su bili crne rase; 75% je imalo HCV infekciju genotipom 1a; 2% je imalo infekciju genotipom 4; 76% je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT); i 20% je imalo kompenzovanu cirozu. Pedeset i pet procenata (55%) pacijenata je već prethodno bilo lečeno nekom vrstom terapije.

Tabela 14: Stope odgovora u studiji ION-4

 SOF/LDV
 12 nedelja
 (n=335)
SVR96% (321/335)a
Ishod za pacijente bez SVR 
Virusološki neuspeh tokom terapije< 1% (2/335)
Relapsb3% (10/333)
Ostaloc< 1% (2/335)
SVR stope za odabrane podgrupe 
Pacijenti sa cirozom94% (63/67)
Prethodno lečeni pacijenti sa cirozom98% (46/47)
  1. 8 pacijenta sa HCV infekcijom genotipom 4 je bilo uključeno u studiju sa 8/8 postignutim SVR12.
  2. Imenilac za relaps je broj pacijenta sa HCV RNK < LLOQ prilikom poslednje procene tokom terapije.
  3. Ostalo podrazumeva pacijente koji nisu postigli SVR i nisu ispunili kriterijume za virusološki neuspeh (npr. izgubljeni za praćenje).

Odrasli istovremeno inficirani HCV/HIV-om – ERADICATE

ERADICATE je bilo otvoreno ispitivanje kojim se procenilo 12 nedelja terapije sofosbuvirom/ledipasvirom kod 50 pacijenata sa CHC-om uzrokovanim genotipom 1 i istovremenom HIV infekcijom. Nijedan pacijent nije bio prethodno lečen terapijom protiv HCV-a i nijedan nije imao cirozu; 26% (13/50) pacijenata prethodno nije bilo lečeno antiretrovirusnim lekovima protiv HIV-a, a 74% (37/50) pacijenata istovremeno je primalo antiretrovirusnu terapiju protiv HIV-a. U vreme periodične analize, kod 40 pacijenata proteklo je 12 nedelja od terapije, a SVR12 je bio 98% (39/40).

Pacijenti koji čekaju transplantaciju jetre i posle transplantacije jetre – SOLAR-1

SOLAR-1 je otvoreno, multicentrično ispitivanje kojim se procenilo 12 i 24 nedelje terapije sofosbuvirom/ledipasvirom + ribavirinom kod pacijenata sa CHC-om uzrokovanim genotipom 1 ili 4 koji imaju uznapredovalu bolest jetre i/ili kojima je transplantirana jetra. Procenjuje se sedam populacija pacijenata (pacijenti sa dekompenzovanom cirozom [CPT B i C] pre transplantacije; posle transplantacije, bez ciroze; posle transplantacije CPT A; posle transplantacije CPT B; posle transplantacije CPT C; posle transplantacije

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

30 od 37

fibrozirajući holestatski hepatitis [eng. fibrosing cholestatic hepatitis, FCH]). Pacijenti sa CPT skorom > 12 su isključeni.

Tabela 15: Stope odgovora (SVR12) u studiji SOLAR-1

 SOF/LDV+RBV SOF/LDV+RBV  
 12 nedelja 24 nedelje  
 (n=168)a (n=163)a  
 SVR RelapsSVR Relaps
Pre transplantacije       
CPT B87%(26/30)10,3% (3/29)89%(24/27)4,0% (1/25)
CPT C86%(19/22)5,0% (1/20)87%(20/23)9,1% (2/22)
Nakon transplantacije       
Metavir skor F0-F396%(53/55)3,6% (2/55)98%(55/56)0%(0/55)
CPT Ab96%(25/26)0% (0/25)96%(24/25)0%(0/24)
CPT Bb85%(22/26)4,3% (1/23)88%(23/26)0%(0/23)
CPT Cb60%(3/5)40,0% (2/5)75%(3/4)25% (1/4)
FCH100% (4/4)0% (0/4)100% (2/2)0%(0/2)
  1. Šest pacijenata (1 u grupi od 12 nedelja, 5 u grupi od 24 nedelje) sa HCV RNK < LLOQ na poslednjem merenju pre transplantacije, transplantirani su pre SVR12 i isključeni su iz SVR12 i analize relapsa. U analizu relapsa uključeni su samo pacijenti koji su postigli SVR12 ili relaps.
  1. CPT = Child-Pugh-Turcotte. CPT A = CPT skor 5-6 (kompenzovana), CPT B = CPT skor 7-9 (dekompenzovana), CPT C = CPT skor 10-12 (dekompenzovana).

Od 169 pacijenata sa dekompenzovanom cirozom (pre ili nakon transplantacije CPT B ili C), oni pacijenti koji su postigli SVR12 i koji su imali dostupne laboratorijske podatke u nedelji 12 nakon terapije (npr. isključeni su pacijenti koji su umrli, koji su transplantirani ili za koje nedostaju podaci u tom momentu) su procenjivani u smislu promena njihovog MELD (eng. model for end stage liver disease) ili CPT skora.

Promena MELD skora: 53% (72/135) i 21% (28/135) je imalo poboljšanje ili nije imalo promene MELD skora u odnosu na polazne vrednosti do nedelje 4 nakon terapije; od 35 pacijenata čiji je MELD skor bio ≥ 15 na početku, 63% (22/35) je imalo MELD skor < 15 u nedelji 12 nakon terapije. Uočeno poboljšanje u MELD skorovima je najviše bilo posledica poboljšanja ukupnog bilirubina.

Promena CPT: 59% (79/133) i 34% (45/133) je imalo poboljšanje ili nije imalo promene CPT skorova u odnosu na polazne vrednosti do nedelje 12 nakon terapije; od 39 pacijenata koju su imali CPT C cirozu na početku, 56% (22/39) je imalo CPT B cirozu u nedelji 12 nakon terapije; od 99 pacijenta koji su imali CPT B cirozu na početku, 29% (27/92) je imalo CPT A cirozu u nedelji 12 nakon terapije. Poboljšanje u CPT skorovima je najviše bilo posledica poboljšanja ukupnog bilirubina i albumina.

Klinička efikasnost i bezbednost kod genotipa 2, 3, 4, 5 i 6 (videti takođe odeljak 4.4)

Sofosbuvir/ledipasvir je procenjivan za terapiju infekcija koje nisu genotip 1 u malim studijama faze 2, što je sažeto u nastavku.

U kliničke studije su bili uključeni pacijenti sa ili bez ciroze, koji prethodno nisu uzimali bilo kakvu terapiju ili koji su imali terapijski neuspeh nakon terapije sa PEG-IFN + ribavirin +/- inhibitor proteaze HCV.

Za infekcije sa genotipovima 2, 4, 5 i 6 terapija se sastojala od sofosbuvira/ledipasvira bez ribavirina, datih tokom 12 nedelja (Tabela 16). Za infekcije sa genotipom 3, davan je sofosbuvir/ledipasvir sa ili bez ribavirina, takođe tokom 12 nedelja (Tabela 17).

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

31 od 37

Tabela 16: Stope odgovora (SVR12) sa sofosbuvirom/ledipasvirom tokom 12 nedelja kod pacijenata sa HVC infekcijom sa genotipovima 2, 4, 5 i 6

StudijaGTnTEa SVR12 Relapsb
     UkupnoCiroza 
Studija 1468 (LEPTON)22619%(5/26)96% (25/26)100% (2/2)0% (0/25)
Studija 111944450%(22/44)93% (41/44)100% (10/10)7% (3/44)
Studija 111954149%(20/41)93% (38/41)89% (8/9)5% (2/40)
Studija 0122 (ELECTRON-2)6250% (0/25)96% (24/25)100% (2/2)4% (1/25)
  1. TE: broj pacijenata koji su prethodno bili lečeni (eng. treatment-experienced, TE).
  1. Imenilac za relaps je broj pacijenta sa HCV RNK < LLOQ prilikom poslednje procene tokom terapije.

Tabela 17: Stope odgovora (SVR12) kod pacijenata sa infekcijom genotipom 3 (ELECTRON-2)

 SOF/LDV+RBV  SOF/LDV 
 12 nedelja  12 nedelja 
      
 SVR RelapsaSVRRelapsa
Prethodno nelečeni100% (26/26)0% (0/26)64% (16/25)33% (8/24)
Pacijenti bez ciroze100%(20/20)0%(0/21)71% (15/21)25% (5/20)
Pacijenti sa cirozom100%(6/6)0%(0/5)25% (1/4)75% (3/4)
Prethodno lečeni82% (41/50)16% (8/49)NINI
Pacijenti bez ciroze89% (25/28)7%(2/27)NINI
Pacijenti sa cirozom73% (16/22)27% (6/22)NINI

NI: nije ispitivano.

  1. Imenilac za relaps je broj pacijenta sa HCV RNK < LLOQ prilikom poslednje procene tokom terapije.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sofosbuvira/ledipasvira u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u lečenju hroničnog hepatitisa C (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Nakon oralne primene sofosbuvira/ledipasvira kod pacijenata inficiranih HCV-om, medijana maksimalnih koncentracija ledipasvira u plazmi je bila uočena 4,0 časa nakon uzimanja doze. Sofosbuvir se brzo resorbovao i medijana maksimalne koncentracije u plazmi je uočena ~ 1 čas nakon uzimanja doze. Medijana maksimalne koncentracije GS-331007 u plazmi je bila uočena 4 časa nakon uzimanja doze.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata inficiranih HCV-om, geometrijska srednja vrednost PIK0-24 u stanju dinamičke ravnoteže za ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir (n = 1542) i GS-331007 (n = 2113) je iznosio 7290, 1320, odnosno 12000 nanograma•čas/mL. Cmax u stanju dinamičke ravnoteže za ledipasvir, sofosbuvir i GS-331007 je iznosila 323, 618, odnosno 707 nanograma/mL. PIK0-24 i Cmax sofosbuvira i GS-331007 su bile slične kod zdravih odraslih ispitanika i pacijenata sa HCV infekcijom. U odnosu na one kod zdravih ispitanika (n = 191), PIK0-24 i Cmax ledipasvira kod pacijenata inficiranih HCV- om su iznosile 24% manje, odnosno 32% manje. PIK ledipasvira je proporcionalan dozi u opsegu doza od 3 do 100 mg. PIK sofosbuvira i GS-331007 su bili gotovo proporcionalni dozi u opsegu doza od 200 mg do 400 mg.

Uticaj hrane

U odnosu na stanje natašte, primena jedne doze sofosbuvira/ledipasvira sa umereno masnim ili visoko-masnim

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

32 od 37

obrokom povećala je PIK0-∞ sofosbuvira za približno 2 puta, ali nije značajno uticala na Cmax sofosbuvira. Izloženost GS-331007 i ledipasviru nije bila promenjena u prisustvu ni jedne ni druge vrste obroka. Lek Harvoni se može primenjivati bez obzira na hranu.

Distribucija

Ledipasvir je > 99,8% vezan za proteine ljudske plazme. Nakon jedne doze od 90 mg [14C]-ledipasvira kod zdravih ispitanika, odnos [14C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu kretao se u opsegu između 0,51 i 0,66. Sofosbuvir je približno 61-65% vezan za proteine ljudske plazme i vezivanje ne zavisi od koncentracije leka u opsegu od 1 mikrogram/mL do 20 mikrograma/mL. Vezivanje GS-331007 za proteine u ljudskoj plazmi je bilo minimalno. Nakon jedne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira kod zdravih ispitanika, odnos [14C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu je bio približno 0,7.

Biotransformacija

In vitro, nije bio uočen merljivi metabolizam ledipasvira putem ljudskih CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Uočen je dokaz sporog oksidativnog metabolizma putem nepoznatog mehanizma. Nakon jedne doze od 90 mg [14C]-ledipasvira, sistemska izloženost je bila gotovo isključivo posledica izloženosti nepromenjenom leku (> 98%). Nepromenjeni ledipasvir je takođe glavni oblik prisutan u fecesu.

Sofosbuvir se opsežno metaboliše u jetri i nastaje farmakološki aktivan nukleozidni analog trifosfat GS-461203. Aktivni metabolit nije uočen. Put metaboličke aktivacije uključuje sekvencionalnu hidrolizu karboksilnog estra koju kataliziraju ljudski katepsin A ili karboksilesteraza 1 i cepanje fosforamidata histidinskim trijadnim proteinom 1 koji vezuje nukleotide (engl. histidine triad nucleotide-binding protein 1), nakon koje sledi fosforilacija putem biosinteze pirimidinskih nukleotida. Defosforilacija dovodi do stvaranja nukleozidnog metabolita GS-331007 koji se ne može efikasno ponovno fosforilisati i nema anti-HCV delovanje in vitro. Kod sofosbuvira/ledipasvira, na GS-331007 otpada približno 85% ukupne sistemske izloženosti.

Eliminacija

Nakon jedne oralne doze od 90 mg [14C]-ledipasvira, srednja vrednost ukupno otkrivene [14C]-radioaktivnosti u fecesu i urinu je iznosila 87%, s tim da je najviše radioaktivne doze otkriveno u fecesu (86%). Na nepromenjeni ledipasvir izlučen u fecesu je otpadala srednja vrednost od 70% primenjene doze, a na oksidativni metabolit M19 2,2% doze. Ovi podaci ukazuju na to da je izlučivanje nepromenjenog ledipasvira putem žuči glavni put eliminacije, dok je bubrežno izlučivanje manje važan put (približno 1%). Medijana terminalnog poluvremena eliminacije ledipasvira nakon primene sofosbuvira/ledipasvira natašte kod zdravih dobrovoljaca je iznosila 47 časova.

Nakon jedne oralne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira, srednja vrednost ukupno otkrivene doze je bila veća od 92% i sastojala se od približno 80% one otkrivene u urinu, 14% u fecesu i 2,5% u izdahnutom vazduhu. Veći deo doze sofosbuvira otkrivene u urinu je činio GS-331007 (78%), dok je 3,5% bilo otkriveno kao sofosbuvir. Ovi podaci pokazuju da je bubrežni klirens glavni put eliminacije GS-331007 s tim da se veliki deo izlučuje aktivno. Nakon primene sofosbuvira/ledipasvira, medijana terminalnog poluvremena eliminacije sofosbuvira je iznosila 0,5 časova, a GS-331007 27 časova.

Ni sofosbuvir niti ledipasvir nisu supstrati transportera za unos u jetru, transportera organskih katjona (OCT)1, polipeptida za transport organskih anjona (OATP) 1B1 ili OATP1B3. GS-331007 nije supstrat bubrežnih transportera koji uključuju transporter organskih anjona (OAT)1, OAT3 ili OCT2.

Mogućnost uticaja sofosbuvira/ledipasvira in vitro na druge lekove

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

33 od 37

Pri koncentracijama koje se postižu u kliničkoj primeni, ledipasvir nije inhibitor hepatičkih transportera, uključujući OATP 1B1 ili 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, transportera za izbacivanje mnogih lekova i toksičnih jedinjenja (MATE) 1, proteina odgovornog za rezistenciju na mnoge lekove (MRP) 2 ili MRP4. Sofosbuvir i GS-331007 nisu inhibitori transportera lekova P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, a GS-331007 nije inhibitor OAT1, OCT2 i MATE1.

Sofosbuvir i GS-331007 nisu ni inhibitori niti induktori enzima CYP ili uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Rasa i pol

Nisu utvrđene nikakve klinički važne razlike u farmakokinetici sofosbuvira, ledipasvira i GS-331007 zbog rase. Nisu utvrđene nikakve klinički važne razlike u farmakokinetici sofosbuvira ili GS-331007 zbog pola. PIK i Cmax ledipasvira su bile 77%, odnosno 58% više kod žena nego kod muškaraca; međutim, odnos između pola i izloženosti ledipasviru se nije smatrao klinički važnim.

Starije osobe

Populaciona farmakokinetička analiza kod pacijenata inficiranih HCV-om pokazala je da unutar analiziranog raspona starosti (18 do 80 godina), starost nije imala klinički važan uticaj na izloženost sofosbuviru, ledipasviru ili GS-331007. Klinička ispitivanja sofosbuvira/ledipasvira uključila su 235 pacijenata (8,6% ukupnog broja pacijenata) starosti 65 i više godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika ledipasvira je bila ispitivana kod HCV-negativnih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 mL/min prema Cockcroft-Gaultu, medijana [opseg] CrCl 22 [17-29] mL/min) nakon jedne doze od 90 mg ledipasvira. Nisu bile uočene klinički važne razlike u farmakokinetici ledipasvira između zdravih ispitanika i pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Farmakokinetika sofosbuvira je bila je ispitivana kod HCV-negativnih pacijenata sa blagim (eGFR ≥ 50 i < 80 mL/min/1,73 m2), umerenim (eGFR ≥ 30 i < 50 mL/min/1,73 m2 ), teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2) i pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega kojima je bila neophodna hemodijaliza, nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira. U odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR > 80 mL/min/1,73 m2), PIK0-∞ sofosbuvira je bio 61%, 107%, odnosno 171% viši kod blagog, umerenog, odnosno teškog oštećenja funkcije bubrega, dok je PIK0-∞ GS-331007 bio 55%, 88%, odnosno 451% viši. Kod pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega, u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega, PIK0-∞ sofosbuvira je bio 28% viši kada je doza sofosbuvira bila data 1 čas pre hemodijalize u poređenju sa 60% višim vrednostima kada je doza sofosbuvira bila data 1 čas nakon hemodijalize. PIK0 -∞ GS-331007 kod pacijenata sa završnim stadijumom bolesti bubrega kod kojih je primenjen sofosbuvir 1 čas pre ili 1 čas nakon hemodijalize je bio najmanje 10 puta, odnosno 20 puta viši. GS-331007 se efikasno odstranjuje hemodijalizom uz koeficijent ekstrakcije od približno 53%. Nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira, tokom 4 časa hemodijalize je uklonjeno 18% primenjene doze sofosbuvira. Bezbednost i efikasnost sofosbuvira nisu ustanovljene kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijumom bolesti bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika ledipasvira je bila ispitivana kod HCV-negativnih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (CPT klasa C) nakon jedne doze od 90 mg ledipasvira. Izloženost ledipasviru u plazmi (PIK) je bila slična kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre i kontrolnih pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Populaciona farmakokinetička analiza kod pacijenata inficiranih HCV-om pokazala je da ciroza nije imala

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

34 od 37

klinički važan uticaj na izloženost ledipasviru.

Farmakokinetika sofosbuvira je bila ispitana nakon 7 dana doziranja sa 400 mg sofosbuvira kod pacijenata inficiranih HCV-om sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (CPT klasa B i C). U odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom jetre, PIK0 -24 sofosbuvira je bio 126%, odnosno 143% viši kod umerenog i teškog oštećenja funkcije jetre, dok je PIK0 -24 GS-331007 bio 18%, odnosno 9% viši. Populaciona farmakokinetička analiza kod pacijenata inficiranih HCV-om je pokazala da ciroza nije imala klinički važan uticaj na izloženost sofosbuviru i GS-331007.

Telesna masa

Telesna masa nije imala značajnog uticaja na izloženost sofosbuviru prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi. Izloženost ledipasviru se smanjuje sa povećanjem telesne mase, ali taj uticaj se ne smatra klinički važnim.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika sofosbuvira, ledipasvira i GS-331007 kod pedijatrijskih pacijenata nije ustanovljena (videti odeljak 4.2).

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Ledipasvir

U ispitivanjima na pacovima i psima nisu utvrđeni ciljni organi toksičnosti ledipasvira pri PIK izloženosti približno 7 puta većoj od izloženosti kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.

Ledipasvir nije bio genotoksičan u nizu testova in vitro ili in vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, hromozomske aberacije na ljudskim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mikronukleusni test kod pacova.

Ledipasvir nije bio karcinogen u šetomesečnoj rasH2 transgenskoj studji sa miševima pri izloženosti do 26 puta većoj nego što je izloženost kod ljudi. Ispitivanja karcinogenosti kod pacova su u toku.

Ledipasvir nije imao neželjena dejstva na parenje i plodnost. Kod ženki pacova, srednja vrednost broja žutih tela i mesta implantacije su bile nešto snižene kod izloženosti majke 6 puta većoj od izloženosti kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi. Pri dozi bez vidljivog efekta, PIK izloženost ledipasviru bila je približno 7 puta veća u mužjaka i 3 puta veća u ženki od izloženosti ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.

Nisu bili uočeni teratogeni efekti ledipasvira u ispitivanjima njegove razvojne toksičnosti na pacovima i kunićima.

U prenatalnom i postnatalnom ispitivanju na pacovima, pri dozi toksičnoj za majku, potomstvo pacova je tokom razvoja pokazalo prosečno smanjenu telesnu masu i povećanje telesne mase kada je bilo izloženo in utero (putem primene kod majke) i tokom laktacije (putem majčinog mleka) kod izloženosti majke 4 puta veće od izloženosti kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi. Nije bilo dejstava na preživljavanje, fizički i bihejvioralni razvoj i reproduktivne sposobnosti potomstva pri izloženosti majke sličnoj izloženosti kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.

Kada se primenjivao kod ženki pacova tokom laktacije, ledipasvir je bio otkriven u plazmi dojenih pacova verovatno zbog izlučivanja ledipasvira u mleko.

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

35 od 37

Sofosbuvir

U ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze kod pacova i pasa, visoke doze dijastereomerne smeše u odnosu 1:1 uzrokovale su neželjena dejstva na jetru (pas) i srce (pacov) i gastrointestinalne reakcije (pas). Izloženost sofosbuviru u ispitivanjima na glodarima nije se mogla otkriti, verovatno zbog jake aktivnosti esteraze; međutim, izloženost glavnom metabolitu GS-331007 u dozama koje uzrokuju neželjena dejstva je bila 16 puta (pacov) i 71 put (pas) veća od kliničke izloženosti kod doze od 400 mg sofosbuvira. U ispitivanjima hronične toksičnosti nisu uočeni nikakvi nalazi na jetri ili srcu kod izloženosti koja je 5 puta (pacov) i 16 puta (pas) veća od kliničke izloženosti. U ispitivanjima karcinogenosti u trajanju od 2 godine nisu uočeni nikakvi nalazi na jetri ili srcu kod izloženosti koja je 17 puta (miš) i 9 puta (pacov) veća od kliničke izloženosti.

Sofosbuvir nije bio genotoksičan u nizu testova in vitro ili in vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, hromozomske aberacije na ljudskim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mišiji mikronukleusni test.

Ispitivanja karcinogenosti kod miševa i pacova ne pokazuju nikakav karcinogeni potencijal sofosbuvira primenjenog u dozama do 600 mg/kg na dan kod miša i 750 mg/kg na dan kod pacova. Izloženost GS-331007 u ovim ispitivanjima je bila do 17 puta (miš) i 9 puta (pacov) veća od kliničke izloženosti kod doze od 400 mg sofosbuvira.

Sofosbuvir nije imao uticaja na embriofetalnu održivost ili na plodnost kod pacova i nije bio teratogen u ispitivanjima razvojne toksičnosti kod pacova i kunića. Nisu prijavljena neželjena dejstva na ponašanje, reprodukciju ili razvoj mladunčadi pacova. U ispitivanjima na kunićima izloženost sofosbuviru je bila 6 puta veća od očekivane kliničke izloženosti. U ispitivanjima na pacovima, izloženost sofosbuviru nije se mogla odrediti, ali granice izloženosti na osnovu glavnog metabolita kod ljudi su bile približno 5 puta veće od kliničke izloženosti kod doze od 400 mg sofosbuvira. Supstance koje potiču od sofosbuvira su prolazile kroz placentu u skotnih ženki pacova i u mleko ženki pacova tokom laktacije.

  1. FARMACEUTSKI PODACI
  • Lista pomoćnih supstanci

Jezgro tablete

Kopovidon

Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna

Kroskarmeloza-natrijum

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni

Magnezijum-stearat

Film obloga:

Opadry II Orange 85F13912:

Polivinilni-alkohol, delimično hidrolizovan

Titan-dioksid

Makrogol 3350

Talk

Sunset Yellow FCF Aluminium Lake (E110)

6.2. Inkompatibilnost

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

36 od 37

Nije primenjivo.

6.3. Rok upotrebe

2 godine.

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Ovaj lek ne zahteva nikakve posebne uslove čuvanja.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Unutrašnje pakovanje leka je HDPE boca sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu. Između boce i zatvarača se nalazi aluminijumska folija. Zapremina boce je 100 mL. Unutar boce se nalazi kesica ili plastični kanister sa desikantom (silika gel 1g) i poliestarska vata.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 plastična boca sa 28 film tableta i Uputstvo za lek.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

  1. NOSILAC DOZVOLE

MEDICOPHARMACIA D.O.O. BEOGRAD

Slobodana Đurića 12, stan 7, Beograd-Zemun

  1. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

515-01-04299-15-001

  1. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

24.10.2016.

  1. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Jul, 2016.

Broj rešenja: 515-01-04299-15-001  od 24.10.2016.  za lek Harvoni®, film tablete, 28 x (400mg + 90mg)

37 od 37

Poslednje Novosti